Blödningsrisk vid behandling med Vazkepa?

Fråga: Blödningsrisk vid behandling med Vazkepa? I kombination med antitrombotiska läkemedel (trombocythämmare och/eller antikoagulantia)?

Svar:
Sammanfattning
Vazkepa är ett nytt läkemedel innehållande ikosapentetyl (IPE), en ester av omega-3 fettsyran eikosapentaensyra (EPA). Behandling med IPE har förknippats med en högre incidens av blödning. Säkerhetsaspekten bygger i princip på en enskild multinationell studie i vilken drygt 8 000 patienter, majoriteten med kardiovaskulär sjukdom, randomiserades till antingen 4 gram IPE dagligen eller placebo. Blödning rapporterades av signifikant fler i behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen och vid samtidig behandling med antitrombotiska läkemedel var även incidensen för allvarliga blödningshändelser signifikant högre i behandlingsgruppen. Omega-3 fettsyror påverkar trombocyternas funktion och ökar blödningstiden men hur koagulationen i övrigt påverkas av IPE för sig eller i kombination med antitrombotiska läkemedel är inte klarlagt.

Den ökade risken för blödning vid behandling med IPE måste noggrant beaktas i det enskilda fallet. Skulle behandling i kombination med antitrombotiska läkemedel bli aktuell rekommenderas patienten monitoreras för kliniska och laboratoriemässiga tecken på blödning.

Utredning
Vazkepa är ett nytt läkemedel innehållande ikosapentetyl (IPE), en ester av omega-3 fettsyran eikosapentaensyra (EPA), som godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) i mars 2021 (1). Vazpeka ingår sedan maj 2022 i det svenska högkostnadsskyddet för patienter med diagnostiserad hjärt-kärlsjukdom som trots blodfettssänkande behandling fortsatt har höga nivåer av triglycerider (2).

I produktresumén för Vazkepa anges att behandling med ikosapentetyl har förknippats med en högre incidens av blödning. I en placebokontrollerad studie, REDUCE-IT (som presenteras nedan), drabbades totalt 11,8 procent av de som fick ikosapentetyl av blödning jämfört med 9,9 procent av de som fick placebo. I de fall det förelåg samtidig behandling med antitrombotiska läkemedel inträffade fler allvarliga blödningshändelser hos dem som fick ikosapentetyl än hos dem som fick placebo (3).

Vid sökning i för oss tillgängliga evidensbaserade interaktionsdatabaser vad gäller interaktioner mellan ikosapentetyl och antitrombotiska läkemedel varnas för att samtidig behandling med ikosapentetyl och trombocythämmare och/eller antikoagulantia kan öka risken för blödning. Mekanismen är inte klarlagd. Omega-3 fettsyror har visats kunna påverka trombocyternas funktion och därigenom öka blödningstiden. Effekten på koagulationen i övrigt, respektive i kombination med andra antitrombotiska läkemedel, är inte klarlagd. Det rekommenderas att patienter som behandlas med ikosapentetyl tillsammans med trombocythämmare och/eller antikoagulantia monitoreras för kliniska och laboratoriemässiga tecken på blödning (4–7).

REDUCE-IT var en multinationell, dubbelblind, randomiserad (1:1), placebokontrollerad och händelsedriven fas 3b-studie publicerad i The New England Journal of Medicine 2019. Studien syftade till att utvärdera effekt och säkerhet av ikosapentetyl som tillägg till standardbehandling till patienter med antingen etablerad kardiovaskulär sjukdom eller med diabetes och minst en annan riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Totalt inkluderades 8 179 patienter varav 70 % tillhörde gruppen med etablerad kardiovaskulär sjukdom. Patienterna randomiserades till antingen 2 gram ikosapentetyl två gånger dagligen (totalt 4 gram) eller placebo i form av kapslar med mineralolja och följdes i 4,9 år (median; range 0–6,2 år). Det primära utfallsmåttet var en komposit av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke, koronar revaskularisering, eller sjukhusvistelse för instabil angina. 17,2 procent av patienterna i gruppen som fick ikosapentetyl drabbades av det primära utfallsmåttet jämfört med 22 procent av patienterna i placebo-gruppen. Detta gav en absolut riskskillnad på 4,8 procent (95 % KI 3,1–6,5) och en hazardkvot på 0,75 (95% KI 0,68 – 0,83) (8). Studien har fått kritik vad gäller valet av placebo, eftersom mineralolja visats ha en negativ effekt på flera blodfettssänkande biomarkörer (9). Den faktiska behandlingseffekten av ikosapentetyl kan därför vara lägre än vad studien REDUCE-IT påvisar.

Inför godkännande av Vazkepa genomfördes en utökad analys vad gäller blödningsrisk vid behandling med ikosapentetyl. EMA:s bedömningsrapport avseende blödningsrisken i samband med ikosapentetyl baseras på resultaten från studien REDUCE-IT. Blödning rapporterades av signifikant fler i behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen (11,8 vs 9,9 procent). Blödningshändelser som kategoriserades som allvarliga rapporterades i högre grad i gruppen som fick ikosapentetyl jämfört med placebo men skillnaden var inte statistiskt signifikant (2,7 vs 2,1 procent). Det förekom inga fatala blödningar i någon av grupperna. Majoriteten av de allvarliga blödningshändelserna utgjordes av GI-blödningar (1,5 vs 1,1 procent). Incidensen av allvarliga CNS-blödningar var låg i båda grupperna (0,3 vs 0,2 procent). Majoriteten av patienterna i studien behandlades med antitrombotiska läkemedel. Användandet av antitrombotiska läkemedel var lika mellan de två grupperna varför någon skillnad i samtidig läkemedelsbehandling inte kan förklara den ökade blödningsrisken i gruppen som erhöll ikosapentetyl. Hos de som behandlades med antitrombotiska läkemedel noterades att det fanns en signifikant skillnad vad gällde allvarliga blödningshändelser (3,4 vs 2,6 procent). Hos de som inte samtidigt behandlades med antitrombotiska läkemedel fanns ingen skillnad vad gällde allvarliga blödningshändelser oavsett behandling med ikosapentetyl eller placebo (0,2 procent vardera) (9,10).

I litteraturen återfinner vi ytterligare en studie vad gäller blödningsrisk vid behandling med EPA specifikt. I studien randomiserades 18 645 patienter med s-kolesterol > 6,5 mmol/L till statin i kombination med 1,8 g EPA eller enbart statin. För majoriteten av patienterna var behandlingen primärpreventiv. Studien var inte blindad. Blödningar drabbade 1,1 procent av dem som erhöll statin i kombination med EPA jämfört med 0,6 procent av de som endast erhöll statin. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (11).

1. vazkepa-epar-medicine-overview_en.pdf [Internet]. [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/vazkepa-epar-medicine-overview_en.pdf
2. Vazkepa (ikosapentetyl) | Läkemedelsverket [Internet]. [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-forskrivning/lakemedelsmonografier/sok-monografier/vazkepa-ikosapentetyl
3. Vazkepa - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 01 mars 2023]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20191111000011&docType=6&scrollPosition=477#side-effects
4. MICROMEDEX® Healthcare Series [Internet]. Greenwood Village, Colorado, USA: IBM Watson Health; Uppdateras periodiskt [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: http://www.micromedexsolutions.com/
5. Lexicomp® Drug Interactions [Internet]. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc. Uppdateras periodiskt [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/drug-interactions
6. Preston, CL, redaktör. Stockley’s Drug Interactions [Internet]. London: Pharmaceutical Press; [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: http://www.medicinescomplete.com/
7. Janusmed interaktioner [Internet]. Region Stockholm: Janusinfo. [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: https://janusmed.se
8. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, m.fl. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 03 januari 2019;380(1):11–22.
9. vazkepa-epar-public-assessment-report_en.pdf [Internet]. [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/vazkepa-epar-public-assessment-report_en.pdf
10. vazkepa-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf [Internet]. [citerad 28 februari 2023]; Tillgänglig vid: https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/vazkepa-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf
11. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, m.fl. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 31 mars 2007;369(9567):1090–8.