Frågedatum: 2016-01-29
RELIS database 2016; id.nr. 224, LUPP
E-post: [email protected]
Tlf: 031-342 85 65
www.svelic.se
LUPP
E-post: [email protected]
Tlf: 031-342 85 65
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.
Frågedatum: 2016-01-29 RELIS database 2016; id.nr. 224, LUPP


Kan man sänka lägsta åldern för behandling med doxycyklin till barn

Fråga: Enligt aktuella PM för behandling av barn med borreliainfektion (neuroborrelios) skall bara barn >8 år få behandling med doxycyklin 4 mg/kg x 2 i 10 dagar p.o. Alla barn under 8 år behandlas intravenöst med ceftriaxon (Rocefalin) 100 mg/kg x 1 i 10 dagar enligt PM. Det sistnämnda behandlingsschemat kräver betydande insats från både föräldrar och vårdpersonal liksom ibland upprepade nålsättningar för barnen. Att kunna sänka åldern för p.o. behandling skulle därför innebära en förbättring för alla parter.

Svar: Doxycyklin skall enligt FASS ej ges till barn under 8 år pga. inlagring i det växande skelettet samt risk för emaljhypoplasi och missfärgning av tänderna (1). Liknande formulering återfinns i produktresuméer för övriga godkända tetracykliner i Sverige (2–4). Bakgrunden till rekommendationen härstammar från erfarenheterna från användning av tetracyklin och tetracyklinderivat under 1950- och 60-talet. Man noterade att upprepad administration av tetracykliner till barn, troligen till följd av tetracykliners starka kelatbindande förmåga, gav upphov till inlagring i skelett, dentin och emalj, vilket gestaltades som en fluoroscerande gulfärgning (5–7). Skelettet regenereras varför inlagringen av tetracyklin i skelett är övergående och troligen av liten signifikans (5,6,8). Inlagringen i tänder kan emellertid bli permanent pga. att remodelering och kalciumutbyte upphör efter att kalcifieringen har inträtt och där den initiala gulfärgningen av tänderna efter inverkan av solljus övergår till en brun-gråaktig färg. Förutom permanenta missfärgningar av tänder har även fall av emaljhypoplasier noterats vid tetracyklinbehandling (5–8). I studier av barn som erhållit tetracyklin under odontogenesen har frekvensen av synlig missfärgning varierat mellan ca 20 % och 90 % (9). Omfattningen av inlagringen har föreslagits bero både på tidpunkt för administreringen, dos liksom antalet behandlingstillfällen. Grossman et al publicerade data där man konkluderar att användning av tetracyklin i vad som bedömdes vara normala doser (22,2 mg/kg/d i 6 dagar) till barn 6-12 år gav upphov till tandmissfärgningar som knappt var synliga för ögat om behandlingsomgångarna var fem eller färre (8,10). Sammantaget kom man att mot bakgrund av fynden ovan och för hela läkemedelsgruppen tetracykliner avråda användning till barn före åtta års ålder när dentin och den calciumrika emaljen bildats på nästan samtliga tänder (ej inräknat visdomständer) (8,9). Somliga har dock avrått användning före 12 års ålder när de flesta barn har ersatt sina mjölktänder med permanenta tänder (8). Missfärgning av tänder, ibland av mer permanent natur, har i fallrapporter noterats även hos vuxna vid långvarig behandling med tetracykliner (11).

Doxycyklin har funnits tillgängligt på marknaden sedan 1967 och är strukturellt snarlikt tetracyklin (9). Generellt har det i litteraturen konstaterats binda calcium med mindre affinitet än övriga tetracyklinderivat, även om data talande emot detta också har publicerats (8,9,12). Vid sökning i vetenskaplig litteratur återfinns inga fallbeskrivningar av tandmissfärgningar eller tandhypoplasier vid behandling av barn. Enstaka fallrapporter av långvarig behandling med doxycyklin till vuxna som gett upphov till icke-permanenta tandmissfärgningar återfinns (11,13,14).

Dokumenterad behandling med doxycyklin till barn mindre än 8 år har i åtminstone begränsad omfattning ägt rum (15). Med bakgrund i de uttalade riskerna med den fästingburna rickettsiosen benämnd ”Rocky Mountain Spotted Fever” (RMSF) tillsammans med riskerna med det enda andra behandlingsalternativet kloramfenikol, ändrade American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases sina riktlinjer 1997. Man bedömde att nyttan vid behandling av barn under 8 år med doxycyklin överväger riskerna, varför doxycyklinbehandling kom att rekommenderas för alla åldrar vid detta tillstånd (16).

Vid litteratursökning återfinns tre studier som undersökt sambandet mellan behandling med doxycyklin till barn under 8 år och missfärgning av tänder. Dessa sammanfattas i tabellen nedan.












FörfattareLochary et al (22)Volovitz et al (15)Todd et al (9)
Publikationsår199720072015
Studieuppläggretrospektiv fall-kontrollstudieretrospektiv fall-kontrollstudieretrospektiv kohortstudie
BehandlingsindikationRMSFmisstänkt atypisk pneumoni hos astmatikerRMSF
Antal exp/kontroller10/2031/3058/213
Exponeringsålder (range)5,1 (4-8)4,1 (2-7,7)4,5 (0,2-7,9)
Dosering30-100 mg/dygn i 2-10 dagar2 mg/kg/d i 10 dagar. Dubbel dos första dagen.I medeltal 2,3 mg/kg x 2 i 7,3 dagar
Antal erhållna behandlingar121,8
UtvärderingsmetodFotografierUndersökning av blindade tandläkareUndersökning av blindade tandläkare
ResultatIngen skillnad i tandfärg mellan gruppernaInga tetracyklin-liknande miss-färgningar identifieras. Ingen skillnad i tandfärg mellan grupperna.Inga tetracyklin-liknande miss-färgningar identifieras. Ingen skillnad i tandfärg mellan grupperna.


I studiematerialet återfinns således totalt 99 barn som erhållit behandling innan 8 års ålder där ingen säker skillnad avseende tandfärg påvisats jämfört med kontrollgruppen. I de två större studierna har man även specificerat utfallsmåttet tetracyklinliknande missfärgningar där inga bland de sammantaget 89 undersökta doxycyklinbehandlade barnen uppvisade några sådana. Åldersfördelningen utöver åldersspannet (0,2-7,9 år) är inte närmare angivet i studien av Todd et al men Volovitz anger att åtminstone 14 av de 31 patienterna var under 4 års ålder vid behandlingstillfället.

Ytterligare en studie av äldre datum återfinns (publicerad som ”letters to the editor”, endast referat tillgängligt) där 25 prematura barn som erhållit behandling med doxycyklin i doser mellan 9 och 37 mg jämfördes med historiska kontroller som erhållit behandling med tetracyklin. Synlig tandmissfärgning återfanns i ett av de 25 barnen. Författarna konkluderar att tandmissfärgning var mer prevalent med tetracyklin än med doxycyklin.(17,18)

I det svenska biverkningsregistret återfinns 2 fall vid sökning för doxycyklin och tandmissfärgning. Ett fall rapporterat 1977 där ytterligare information saknas inklusive ålder samt ett fall rapporterat 1994 som beskriver en 23-årig man som vid behandling med doxycyklin efter en månad utvecklade gula tänder. Inga fall av tandhypoplasi vid behandling med doxycyklin återfinns. (19)

Vid sökning i WHO:s biverkningsdatabas bland de 18466 rapporterade biverkningsfallen för doxycyklin återfinns totalt 96 fall av rapporterade tandmissfärgningar. 20 av dessa fall gäller barn under 18 års ålder och fem fall gäller barn under 8 års ålder. I 27 av fallen är ålder ej rapporterat. Totalt ett fall av tandhypoplasi finns registrerat och gäller ett fall registrerat 1972 i Nederländerna som rör en 12 månader gammal pojke, där doxycyklin angetts som ensamt läkemedel. Ingen ytterligare information om detta fall finns tyvärr tillgängligt. Vid sökning i de 9987 rapporterade biverkningsfallen av tetracyklin finns tandmissfärgningar beskrivet i 421 fall varav i 283 av fallen rapporterad ålder saknas. 46 av fallen gäller barn 0-18 år, där 15 av fallen gäller barn under 8 år. Inget rapporterat fall av tandhypoplasi återfinns. Sammantaget återfinns således få rapporterade fall av tandmissfärgningar bland barn vid behandling med doxycyklin och mängden biverkningsrapporter för denna biverkning är färre för doxycyklin än för tetracyklin. WHO:s biverkningsdatabas bygger på spontanrapportering från olika rapportörkategorier, både profession och patienter, och är inte alltid bedömda av medicinsk personal. I många fall föreligger polyfarmaci. Fallbeskrivningar och tidsförlopp finns oftast inte att tillgå. (20)

Vid sökning återfinns inga nya rekommendationer baserade på resultaten av den senaste större studien av Todd et al. USA:s nationella folkhälsomyndighet Centers for Disease Control and Prevention som står bakom studien kommenterar den med att konstatera att doxycyklin ej har visats ge upphov till tandmissfärgningar i de doser och den behandlingslängd som används vid behandling av ricketsios (21). Läkemedelsverket konstaterar i sin rapport ”Läkemedelsbehandling av borreliainfektion” från 2009 att ”behandling ned till fyra till fem års ålder [troligtvis] innebär en mycket liten risk för tandmissfärgning” och baserar detta resonemang på de två då publicerade studierna av de tre ovan nämnda med hänvisning till barnens medelålder i studierna (5). I och med studien av Todd et al torde ytterligare tyngd kunna läggas till detta konstaterande.

SAMMANFATTNING
Tetracykliner kan inlagras i skelett och tänder där konstaterad risk för permanent tandmissfärgning och misstänkt ökad risk för tandhypoplasier har lett till rekommendation om att preparat inom gruppen tetracykliner ej bör ges till barn under 8 år. Doxycykliner har in vitro antytts binda calcium med lägre affinitet än andra tetracykliner. Vid litteratursökning återfinns inga fallrapporter som beskriver tandmissfärgning eller tandhypoplasier efter behandling med doxycyklin till barn. Fallrapporter som beskriver tandmissfärgningar vid långtidsbehandling av vuxna återfinns. I tre observationsstudier av behandling med doxycyklin till barn yngre än 8 år noterades hos sammantaget 99 individer ingen ökad risk för tandmissfärgningar eller tandhypoplasi vid behandling =10 dagar. Tydliga evidens för att doxycyklin ger upphov till permanenta tandmissfärgningar vid korttidsbehandling till barn förefaller sammantaget därför saknas. Huruvida dessa data emellertid kan ses som tillräckliga för att bedöma risken för tandmissfärgningar eller tandhypoplasi vid korttidsbehandling med doxycyklin är delvis godtyckligt. Vid eventuell sänkning av rekommenderad lägsta ålder för behandling med doxycyklin bör en sammanvägd risk/nytta-analys genomföras där här framkomna data och osäkerheter får ställas mot erfarenheter, säkerhet och evidens av behandling med ceftriaxon.

Referenser:
  1. Doxyferm (doxycyklin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. [uppdaterat 2014-05-21, hämtat 2015-09-17]. Hämtad från: http://www.fass.se
  2. Tygacil (tigecyklin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. [uppdaterat 2015-06-25, hämtat 2015-09-17]. Hämtad från: http://www.fass.se
  3. Tetralysal (lymecyklin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. [uppdaterat 2014-07-25, hämtat 2015-09-17]. Hämtad från: http://www.fass.se
  4. Tetracyklin Meda (tetracyklin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. [uppdaterat 2010-05-20, hämtat 2015-09-17]. Hämtad från: http://www.fass.se
  5. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av borreliainfektion. Inf Från Läkemedelsverket [Internet]. 2009 [citerad 14 september 2015];20(4). Hämtad från: https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/Behandlingsrekommendation---listan/Borrelia/
  6. Demers P, Fraser D, Goldbloom RB, Haworth JC, LaRochelle J, MacLean R, m.fl. Effects of tetracyclines on skeletal growth and dentition. A report by the Nutrition Committee of the Canadian Paediatric Society. Can Med Assoc J. 02 november 1968;99(17):849–54.
  7. Tredwin CJ, Scully C, Bagan-Sebastian J-V. Drug-induced Disorders of Teeth. J Dent Res. 01 juli 2005;84(7):596–602.
  8. Tan KR, Magill AJ, Parise ME, Arguin PM. Doxycycline for Malaria Chemoprophylaxis and Treatment: Report from the CDC Expert Meeting on Malaria Chemoprophylaxis. Am J Trop Med Hyg. 05 april 2011;84(4):517–31.
  9. Todd SR, Dahlgren FS, Traeger MS, Beltrán-Aguilar ED, Marianos DW, Hamilton C, m.fl. No Visible Dental Staining in Children Treated with Doxycycline for Suspected Rocky Mountain Spotted Fever. J Pediatr. maj 2015;166(5):1246–51.
  10. Grossman ER, Walchek A, Freedman H, Flanagan C. Tetracyclines and Permanent Teeth: The Relation Between Dose and Tooth Color. Pediatrics. 01 mars 1971;47(3):567–70.
  11. Ayaslioglu E, Erkek E, Oba A, Cebecioglu E. Doxycycline-induced staining of permanent adult dentition. Aust Dent J. 01 december 2005;50(4):273–5.
  12. Grenier D, Huot M-P, Mayrand D. Iron-Chelating Activity of Tetracyclines and Its Impact on the Susceptibility of Actinobacillus actinomycetemcomitans to These Antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. mars 2000;44(3):763–6.
  13. Nelson R, Parker SS. Doxycycline-induced staining of adult teeth: The first reported case. Arch Dermatol. 01 augusti 2006;142(8):1065–86.
  14. Baxter BT, Pearce WH, Waltke EA, Littooy FN, Hallett JW, Kent KC, m.fl. Prolonged administration of doxycycline in patients with small asymptomatic abdominal aortic aneurysms: report of a prospective (Phase II) multicenter study. J Vasc Surg. juli 2002;36(1):1–12.
  15. Volovitz B, Shkap R, Amir J, Calderon S, Varsano I, Nussinovitch M. Absence of Tooth Staining With Doxycycline Treatment in Young Children. Clin Pediatr (Phila). 01 mars 2007;46(2):121–6.
  16. Walker DH, Sexton DJ. Rickettsia rickettsii (Rocky Mountain spotted fever). Antimicrob Ther Vaccines. 2002;1:899–906.
  17. Cale DF, McCarthy MW. Treatment of Rocky Mountain spotted fever in children. Ann Pharmacother. april 1997;31(4):492–4.
  18. Forti G, Benincori C. Doxycycline and the teeth. Lancet Lond Engl. 12 april 1969;1(7598):782.
  19. Svenska biverkningsregistret. Läkemedelsverkets databas BiSi. Uppsala: Läkemedelsverket. Hämtat [2015-09-18]. Marie-Louise Johansson, Läkemedelsverket, personlig kommunikation.
  20. WHO:s internationella biverkningsdatabas Vigibase. Uppsala: the UMC [hämtat 2015-09-21].
  21. Centers for Disease Control and Prevention: New Research on Doxycycline, Rocky Mountain Spotted Fever (RMSF) [Internet]. 2015 mar [citerad 14 september 2015]. Hämtad från: http://www.cdc.gov/rmsf/doxycycline/
  22. Lochary ME, Lockhart PB, Williams WT. Doxycycline and staining of permanent teeth. Pediatr Infect Dis J. maj 1998;17(5):429–31.