Interaktion amiodaron och azitromycin

Fråga: Vad finns beskrivet om allvarlighetsgraden av interaktionen mellan amiodaron och azitromycin?

Sammanfattning: Att en förlängd QT-tid medför ökad risk för Torsade de Pointes (TdP) står klart, men i vilka fall en QT-förlängning leder till TdP går inte att med säkerhet säga. Det behövs en individuell riskbedömning där det enskilda läkemedlets risk, interaktionen av två eller flera läkemedels additiva risk och förekomsten av andra riskfaktorer tas i beaktande. Amiodaron har en känd, hög risk för QT-förlängning och azitromycin har en risk för QT-förlängning. Den additiva risken för samtidig administrering av dessa läkemedel innebär en teoretisk ökad risk för TdP, men den reella risken i varje enskilt fall kan man inte med säkerhet uttala sig om.

Svar: Amiodaron är ett klass III-antiarytmiskt läkemedel som metabolieras via CYP3A4 och CYP2C8. Azitromycin är en azaloid som tillhör gruppen makrolider och har ingen känd interaktion med CYP 450-enzymerna. Det finns ingen känd farmakokinetisk interaktion mellan läkemedlen, däremot finns en farmakodynamisk interaktion då administrering med såväl amiodaron som azitromycin innebär en ökad risk för förlängd QT-tid som associeras med ventrikeltakykardi av typen Torsade de Pointes (1,2).

Utöver läkemedel är riskfaktorer för QT-förlängning hög ålder, kvinnligt kön, hjärtsjukdom, thyroideasjukdom och elektrolytrubbningar, framförallt hypokalemi (3).

I vår sökning i, de för oss tillgängliga, interaktionsbaser anger samtliga databaser att amiodaron har en hög risk för QT-förlängning. Risken för azitromycin skiljer sig åt mellan databaserna och klassificeras som hög, moderat eller okänd (3,4,6).

Databasen Crediblemeds klassificerar läkemedel utifrån risk för QT-förlängning och Torsade de Pointes (TdP). Klassificeringen utgörs av fyra grupper, TdP1 som är läkemedel med känd risk för QT-förlängning, TdP2 som är läkemedel som kan ge QT-förlängning om de inte doseras enligt rekommendation, TdP 3 som är läkemedel som under vissa förutsättningar kan ge QT-förlängning (till exempel om andra riskfaktorer för QT-förlängning föreligger) och slutligen läkemedel där risken för QT-förlängning är okänd. Crediblemeds klassificerar både amiodaron och azitromycin som TdP 1, läkemedel med känd risk för QT-förlängning och som är tydligt är associerat med TdP (4).

Interaktionsdatabasen Micromedex Drug Interactions värderar interaktionen mellan amiodaron och azitromycin som major, en interaktion som kan vara livshotande (5). Interaktionsdatabasen Lexicomp Drug Interactions klassificerar risken för QT-förlängning hos amiodaron som hög och azitromycin som moderat. Kombinationen anges som en interaktion typ D som innebär att det inte går att utesluta en additiv riskökning vid samtidig administrering av läkemedlen. Hur stor riskökning som kombinationen innebär är emellertid inte klarlagt (6). Stockley´s Drug Interactions anger att amiodaron har en hög risk för QT-förlängning och azitromycin har en okänd risk för QT-förlängning. Interaktionen bedöms som allvarlig då den ökar risken för förlängd QT-tid som kan leda till TdP (3).

Vi fann två systematiska översiktsartiklar från 2018 där man studerat QT-förlängning och TdP. Den ena översikten omfattade 10 studier och här drog författarna slutsatsen att det föreligger större risk för allvarlig QT-förlängning vid samtidig administrering av två eller fler läkemedel som medför risk för QT-förlängning. Här rapporteras också att en QTc-tid över 500 ms tycks ökar risken för TdP och för varje ökning med 10 ms ökar risken för allvarlig kardiell händelse, men att här krävs ytterligare studier (7). I den andra metaanalysen som inkluderade 36 studier med 14 756 personer som exponerats för läkemedel med risk för QT-förlängning sågs en faktisk QT-förlängning hos 920 av personerna (6,3 procent) och ventrikulär arytmi hos 379 personer (2,6 procent) av samtliga exponerade. TdP sågs hos 49 personer (0,3 procent) av det totala antalet exponerade patienterna. Man konstaterar att läkemedel är den främsta orsaken till QT-förlängning och risken för att utveckla TdP är större vid samtidig administrering av flera läkemedel med risk för QT-förlängning (8).

Att en förlängd QT-tid medför ökad risk för TdP står klart, men i vilka fall en QT-förlängningen leder till TdP går inte att med säkerhet säga. Därmed får en estimerad riskbedömning göras där man väger in det enskilda läkemedlets risk, interaktionen av två eller flera läkemedels additiva risk och om det föreligger några andra riskfaktorer. Eftersom det inte står klart när en QT-förlängning leder till TdP och TdP är en mycket allvarlig händelse är det möjligt att fler interaktioner anges som kontraindikationer för att undvika risken (3).

1. SPC Cordarone (amiodaron), FASS, hämtat på fass.se 2021-07-02
2. SPC Azitromycin (azitromycin), FASS, hämtat på fass.se 2021-07-02
3. Stockley´s Drug Interactions (amiodarone, azithromycine), hämtat 2021-07-05
4. Crediblemeds (amiodarone, azithromycine), hämtat 2021-07-05
5. Micromedex Drug Interactions (amiodarone, azithromycine), hämtat 2021-07-05
6. Lexicomp Drug Interactions, UpToDate (amiodarone, azithromycine), hämtat 2021-07-05
7. Tomaselli Muensterman E, Tisdale JE. Predictive Analytics for Identification of Patients at Risk of OT-interval Prolongation: A Systematic Review. Pharmacother. 2018. 38;(8) 813–21
8. Arunachalam K, Lakshmanan S, Maan A, Kumar N, Dominic P. Impact of Drug Induced Long QT-Syndrome: A Systematic Review. J Clin Med Res. 2018.10;(5) 384–90