Kombinationsbehandling med Voxra och Mysimba?

Fråga: Kan lägre doser Voxra (bupropion) och Mysimba (bupropion och naltrexon) ges som kombinationsbehandling eller bör pågående behandling med Voxra bytas mot Mysimba istället?

Svar:
Frågan besvarades av LUPP 2021-10-18

Sammanfattning
Vi kan inte rekommendera kombinationsbehandling med bupropion och bupropion/naltrexon i normaldoser, då detta skulle resultera i bupropiondoser högt över den maximala rekommenderade dagliga dosen av bupropion. Vid kombinationsbehandling med låga doser skulle bupropiondosen potentiellt kunna hållas nere, vilket torde minska risken för bupropionrelaterade biverkningar. Vid sådan lågdosbehandling får dock en försämrad effekt avseende viktnedgång förväntas. Vi har inte hittat några studier som undersökt samtidig behandling med bupropion och bupropion/naltrexon.

Några välgjorda stora studier på singelbehandling med bupropion/naltrexon vid depression har heller inte återfunnits, och tillförlitliga data tycks saknas på denna diagnos och patientgrupp. Fulltitrerad dos av bupropion/naltrexon för att uppnå optimal viktminskningseffekt medför att patienten blir exponerad för högre doser av bupropion än vad som rekommenderas för behandling av depression. Vid eventuellt övervägande av byte från bupropion till bupropion/naltrexon bör patientens kliniska status därför noggrant följas, och konsultation med ansvarig psykiater bör övervägas. Det bör även noteras att läkemedlet inte är förmånsberättigat.

Utredning
Voxra (bupropion)
Enligt produktresumén för bupropion (Voxra) är den högsta rekommenderade dagliga dosen 300 mg en gång per dag. Det uppmanas vidare att denna dos inte bör överskridas, på grund av den dosberoende risken för krampanfall (1).

Mysimba (bupropion, naltrexon)
Mysimba innehåller naltrexon och bupropion (NB, 8 mg/90 mg). Den rekommenderade måldosen är 4 tabletter dagligen (uppdelat på 2 doseringstider), vilket motsvarar 360 mg bupropion per dag. Behandling med Mysimba ska enligt produktresumén avbrytas efter 16 veckor om patienten inte tappat minst 5% av sin initiala kroppsvikt. Enligt läkemedlets indikation ska behandlingen ges som tillägg till en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet (SPC) (2), vilket även gjordes i de fas III-studier som ligger till grund för godkännandet. I samtliga fas III-studier var risken för studieavbrott på grund av biverkningar klart högre med Mysimba, en skillnad på 9–14 procentenheter jämfört mot placebo. Vidare omfattas inte Mysimba av läkemedelsförmånen, varför patienten betalar hela kostnaden själv (ca 36 kr per dag) (3).

I en post-hoc analys, bland annat innehållande två nedan nämnda fas III-studier (COR-I och COR-II), utvärderades psykiatriska biverkningar av läkemedlet (32 mg/360 mg) hos patienter med övervikt/fetma. Poolade data från 5 prospektiva dubbelblindade randomiserade studier (NB grupp n=2545, placebogrupp n=1515) där patienterna behandlades med NB i 24 veckor (en studie) eller 56 veckor (fyra studier), visade att sömnsvårigheter och ångest var mer frekventa i NB-gruppen jämfört med placebogruppen (sömnsvårigheter: 12,7 % respektive 7,9 %, p <0,001; ångest: 5,4 % respektive 3,3 %, p=0,029). Depression visade sig vara en mindre vanlig biverkning i NB-gruppen jämfört med placebogruppen (1,8 % respektive 2,7 %, p=0,014). Behandling med NB var inte associerad med självmordstankar eller självmordsbeteende hos denna patientpopulation (4). Enligt produktresumén för Mysimba har dock självmordsrelaterade händelser (inklusive självmordstankar) hos patienter i alla åldrar som behandlats med NB rapporterats efter marknadsintroduktion (2).

Vad gäller behandling med NB vid depression hittade vi endast en liten, öppen och okontrollerad studie, där effekten av NB i kombination med kost- och beteenderådgivning på 25 kvinnor med indikation ”svår depression” (”major depressive disorder”) samt övervikt/fetma studerades. En positiv effekt på depression med en signifikant minskning av MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) poäng och förbättring av depressiva symptom samt viktminskning noterades efter 24 veckors behandling med NB. Det bör dock noteras att 12 patienter avslutade studien i förtid, varav 10 stycken (40 %) valde att avsluta på grund av biverkningar (5). Bland annat med tanke på studiens storlek, det stora bortfallet samt avsaknad av kontrollgrupp är det svårt att dra några slutsatser från denna studie.

För kännedom råder Region Stockholms expertgrupp för endokrina sjukdomar att patienter med pågående antidepressiv behandling eller annan svår psykisk sjukdom bör behandlas med NB med försiktighet och i samråd med ansvarig psykiatriker (3).

Bupropion och NB i kombination
Vid kombination av bupropion och NB i upptitrerade doser erhålls bupropiondoser som är långt över det dagliga rekommenderade intaget av bupropion, varför risken för biverkningar ökar kraftigt. Genom kombinationsbehandling med låga doser skulle bupropiondosen potentiellt kunna hållas nere, vilket torde minska biverkningsrisken. Samtidigt kan behandlingseffekten avseende viktnedgång vid en lägre dos NB förväntas bli sämre. I två ovan nämnda fas-III studierna undersöktes behandling med NB i fulldos, och endast i en av dessa två studierna undersöktes även doskombinationen 16 mg naltrexon och 360 mg bupropion. Effekten på viktnedgång var lägre hos denna grupp jämfört med hos gruppen som fick den högre dosen (6, 7). Vi har inte hittat några studier eller fallrapporter där kombination av två preparat innehållande bupropion, varav ett av dem inkluderat naltrexon, har använts. I fas III-studierna som undersökte effekten av NB vid övervikt/fetma exkluderades patienter som hade behov av antidepressiv behandling (6, 7, 8).

Vi har inte heller kunnat hitta några prospektiva studier som värderat effekten av kombinationsbehandling med NB och antidepressiva läkemedel. I en nyligen publicerad post-hoc analys av fas III-studien LIGHT (n=8910) har säkerhet och effekt av tilläggsbehandling med NB till patienter med övervikt/fetma och som samtidigt behandlats med olika antidepressiva (dock inte bupropion) undersökts. Tillägg av NB till antidepressiv behandling hos dessa patienter visades ha likadan säkerhetsprofil som behandlingen med placebo och antidepressiva. NB hade en positiv effekt på viktminskning hos patienter med antidepressiv och utan antidepressiv behandling (9).

1. Voxra - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 07 oktober 2021]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20060308000076#dosage
2. Mysimba - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 07 oktober 2021]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20131031000012#indication
3. Naltrexon/bupropion (Mysimba) vid övervikt/fetma [Internet]. [citerad 18 oktober 2021]. Tillgänglig vid: https://janusinfo.se/behandling/expertgruppsutlatanden/endokrinasjukdomar/endokrinasjukdomar/naltrexonbupropionmysimbavidoverviktfetma.5.6081a39c160e9b38731108fc.html
4. Pi-Sunyer X, Apovian CM, McElroy SL, Dunayevich E, Acevedo LM, Greenway FL. Psychiatric adverse events and effects on mood with prolonged-release naltrexone/bupropion combination therapy: a pooled analysis. Int J Obes. oktober 2019;43(10):2085–94.
5. McElroy SL, Guerdjikova AI, Kim DD, Burns C, Harris-Collazo R, Landbloom R, m.fl. Naltrexone/Bupropion Combination Therapy in Overweight or Obese Patients With Major Depressive Disorder: Results of a Pilot Study. Prim Care Companion CNS Disord [Internet]. 20 juni 2013 [citerad 11 oktober 2021]; Tillgänglig vid: http://www.psychiatrist.com/pcc/article/pages/2013/v15n03/12m01494.aspx
6. Frank L Greenway, Ken Fujioka, Raymond A Plodkowski, Sunder Mudaliar, Maria Guttadauria, Janelle Erickson, Dennis D Kim, Eduardo Dunayevich, for the COR-I Study Group*. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial | Elsevier Enhanced Reader [Internet]. [citerad 11 oktober 2021]. Tillgänglig vid: https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0140673610608884?token=8C130A71B6142B32981DF6515F07D5B17270366950CF977BA29C2C846992936467FDB01F081DEE69C22877D58F78617A&originRegion=eu-west-1&originCreation=20211011075738
7. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, Still C, Wyatt H, Burns C, m.fl. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity. 2013;21(5):935–43.
8. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, Still C, Wyatt H, Burns C, m.fl. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SRbupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Supplement. https://onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1002%2Foby.20309&file=OBY_20309_sm_SuppInfo.pdf.
9. McIntyre RS, Paron E, Burrows M, Blavignac J, Gould E, Camacho F, Barakat M. Psychiatric Safety and Weight Loss Efficacy of Naltrexone/bupropion as Add-on to Antidepressant Therapy in Patients with Obesity or Overweight | Elsevier Enhanced Reader [Internet]. [citerad 11 oktober 2021]. Tillgänglig vid: https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0165032721003414?token=0339CDFE71FDDF5D779E3DCEBCB0525391B0A8045F0CCF09A419F6AEB1DA9DE968573B64742154649E1DCA51256FF3B9&originRegion=eu-west-1&originCreation=20211011082751