Uppdaterad information om interaktionen mellan sertralin och tamoxifen

Fråga: Patient med bröstcancer står på tamoxifen och sertralin sattes in för en tid sedan. Några månader efter start av sertralin upptäcktes metastasering. Det har ju skrivits en del om interaktionen mellan tamoxifen och sertralin och andra SSRI men vad är det nyaste? Är escitalopram eller citalopram bättre alternativ?

Svar:
Sammanfattning
De senaste tio åren har det publicerats ett flertal studier som undersöker risken att SSRI påverkar effekten av tamoxifen, men epidemiologiska data är fortfarande något motsägande för SSRI som grupp. För sertralin, som är en moderat eller svag hämmare av CYP2D6 samt escitalopram och citalopram som är svaga hämmare av CYP2D6 tycks de flesta kunskapskällor vara eniga som att det inte föreligger någon stor riskökning för återfall i bröstcancer vid kombination med tamoxifen. För den aktuella patienten kanske monitorering av tamoxifen-plasmakoncentrationer kan vara en väg framåt för framtida antidepressiv terapi.

Utredning
Kombination av SSRI och tamoxifen har utretts tidigare av flera olika läkemedelsinformationscentraler och patientinformationsresurser. Generellt har det beskrivits att de starka CYP2D6-hämmarna paroxetin och fluoxetin kan hämma bildningen av tamoxifens aktiva metabolit endoxifen, och därigenom eventuellt bidra till en försämrad effekt av tamoxifen. Sertralin och citalopram är svagare hämmare av CYP2D6 och skulle teoretiskt kunna bidra till en minskad exponering för endoxifen, men det finns väldigt lite epidemiologisk data som stödjer detta (1–4). I det här svaret har vi huvudsakligen fokuserat på eventuella uppdateringar av informationen sedan tidigare utredningar.

En systematisk översiktsartikel från 2021 har sammanställt data från två randomiserade, kontrollerade studier, tio retrospektiva kohortstudier och tre fall-kontrollstudier som undersökt kombinationen tamoxifen och antidepressiva läkemedel. Vissa studier har enbart tittat på starka CYP2D6-inhibitorer som till exempel paroxetin och fluoxetin medan andra har inkluderat ett bredare spektrum av antidepressiva. Totalt ingår data från nästan 100 000 patienter och författarna sammanfattar att i detta stora underlag ses inte någon konsekvent ökad risk för bröstcanceråterfall i patienter som samtidigt behandlas med antidepressiva. De gör också en sammanställning av olika rekommendationer från expertorganisationer, där man varnar för kombination med starka CYP2D6-hämmare och i vissa fall även för svaga-moderata hämmare av CYP2D6 som sertralin och citalopram (5).

Vi har gjort en uppdaterad sökning i tillgängliga interaktionsdatabaser. I Janusmed påträffas inga interaktionsvarningar mellan sertralin, escitalopram eller citalopram och tamoxifen (6). I interaktionsdatabasen Lexicomp varnas endast för en additiv QT-förlängande effekt med tamoxifen och citalopram eller escitalopram (7). Uppslagsverket Stockley’s har en artikel som berör kombinationen tamoxifen och SSRI och konkluderar att evidensen är motsägelsefull, men att det verkar vara belagt att starka inhibitorer av CYP2D6 som paroxetin minskar koncentrationerna av endoxifen, men att det fortfarande inte går att dra några slutsatser om huruvida detta påverkar risken för återfall i cancer. Man rekommenderar att om möjligt välja läkemedel med lägre risk för påverkan på CYP2D6, som de milda hämmarna sertralin, citalopram och escitalopram, men noterar att både citalopram och escitalopram liksom tamoxifen förlänger QT-intervallet. De förslår även venlafaxin eller desvenlafaxin som möjliga behandlingsalternativ utan känd påverkan på CYP2D6 (8). Till skillnad från övriga databaser så varnar interaktionsdatabasen Micromedex för kombinationen sertralin och tamixofen med hänsyn till sertralins CYP2D6-hämmande effekt (9). De bygger detta delvis på en varning i produktresumén för Zoloft, men den varningen verkar inte finnas i aktuell svensk produktresumé för Zoloft (10). Motsvarande varning finns inte för citalopram eller escitalopram.

I det aktuella fallet är tiden mellan insättning av sertralin och upptäckt av metastaser relativt kort med några månader. Det går, trots att epidemiologiska data inte verkar visa på en tydligt ökad risk på populationsnivå, inte att utesluta att sertralin kan ha påverkat utfallet, åtminstone kan man ha förståelse för om patienten är tveksam till att fortsätta med sertralin. Förutom farmakokinetiska interaktioner har patientens genotyp vad gäller CYP2D6 föreslagits spela roll för tamoxifens effekt, och för patienter som är svaga metaboliserare vad gäller CYP2D6 skulle teoretiskt även en liten hämning av CYP2D6 kunna leda till minskade nivåer av endoxifen, det här har dock inte visats i epidemiologiska studier (8), och oss veterligen aldrig undersökts tillsammans med analys av SSRI-behandling.

Escitalopram och citalopram (liksom venlafaxin (11)) är svaga hämmare av CYP2D6, enligt somliga källor svagare än sertralin (5). Andra möjliga alternativ skulle kunna vara att välja ett antidepressivum utan påverkan på CYP2D6 som vortioxetin (12) eller mirtazapin (13), om de är lämpliga för patienten ur andra hänseenden.

Det går att mäta plasmakoncentrationer av tamoxifen och dess aktiva metaboliter för att utvärdera effekt (14), detta görs i Sverige till exempel av Karolinska universitetslaboratoriet (15). Det skulle möjligen vara ett sätt att utvärdera tamoxifens effekt tillsammans med övriga läkemedel för just denna specifika patient.

1. RELIS database 2020; Fluoxetin och tamoxifen, 647, LUPP. (www.svelic.se)
2. RELIS database 2020; Tamoxifen och SSRI, 28, LiLi. (www.svelic.se)
3. Health MC for WM. Combining Tamoxifen with Antidepressants: What You Need to Know [Internet]. MGH Center for Women’s Mental Health. 2016 [citerad 08 april 2022]. Tillgänglig vid: https://womensmentalhealth.org/posts/11408/
4. Specialist Pharmacy Service. tamoxifen and SSRI SNRI interaction update [Internet]. NHS.uk. 2019. Tillgänglig vid: https://www.sps.nhs.uk/articles/tamoxifen-and-ssri-or-snri-antidepressants-is-there-an-interaction/
5. Bradbury M, Hutton B, Beltran-Bless A-A, Alzahrani M, Lariviere T, Fernandes R, m.fl. Time to Update Evidence-Based Guideline Recommendations About Concurrent Tamoxifen and Antidepressant Use? A Systematic Review. Clin Breast Cancer. 01 april 2022;22(3):e362–73.
6. Interaktioner | Janusmed [Internet]. [citerad 04 november 2021]. Tillgänglig vid: https://janusmed.sll.se/interaktioner?nslIds=IDE4POIFUCF5GVERT1&nslIds=IDE4POC4U99I0VERT1
7. Lexicomp® Drug Interactions [Internet]. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; [citerad 22 april 2021]. Tillgänglig vid: http://www.uptodate.com/drug-interactions/
8. Baxter K, redaktör. Tamoxifen + SSRIs and other CYP2D6 inhibitors i: Stockley’s Drug Interactions [Internet]. London: Pharmaceutical Press; 2020. Tillgänglig vid: http://www.medicinescomplete.com/
9. MICROMEDEX® Healthcare Series [Internet]. Greenwood Village, Colorado: Truven Health Analytics; Uppdateras periodiskt [citerad 02 februari 2022]. Tillgänglig vid: http://www.micromedexsolutions.com/
10. Zoloft® - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 08 april 2022]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19950119000041
11. Venlafaxine Bluefish (venlafaxin). SPC Läkemedelsverket [Internet]. 03 juni 2021 [citerad 11 april 2022]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
12. Brintellix (vortioxetin). SPC Läkemedelsverket [Internet]. september 2021 [citerad 11 april 2022]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
13. Mirtazapin Alternova (mirtazapin). SPC Läkemedelsverket [Internet]. 15 november 2021 [citerad 11 april 2022]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
14. Braal CL, Jager A, Hoop EO, Westenberg JD, Lommen KMWT, de Bruijn P, m.fl. Therapeutic Drug Monitoring of Endoxifen for Tamoxifen Precision Dosing: Feasible in Patients with Hormone-Sensitive Breast Cancer. Clin Pharmacokinet. 01 april 2022;61(4):527–37.
15. Tamoxifen, P- [Internet]. Karolinska laboratoriet. [citerad 08 april 2022]. Tillgänglig vid: https://www.karolinska.se/KUL/Alla-anvisningar/Anvisning/10343