Svullnad/ödem som biverkan av Spektramox (amoxicillin, klavulansyra)?

Fråga: Kan svullnad och ödem som kommer och går vara en biverkan av Spektramox (amoxicillin, klavulansyra)? Frågan gäller en knappt 20-årig kvinna med PANS (somatiska symtom värk, svängande sköldkörtelprov, psykiatriska diagnoser – tvång mm). I avvaktan på att få komma till specialist har patienten behandlats med Spektramox under tre månaders tid och mått mycket bättre. För två månader sedan fick patienten en infektion med feber och ont i halsen. Sedan dess tidvis svullen i kroppen (märker det på att skorna blivit trängre mm), gått upp i vikt 2-3kg på några dagar och sedan ner igen. Patienten uppger viss ömhet på halsen, tyreoideaprov nu normalt liksom normala salter. Hjärtsvikt (pro-BNP), hypoalbuminemi, njursvikt är alla uteslutna med provtagning. Dessutom är sänkan och blodstatus normal. Prover för att påvisa angioödem (C4, C1q) är negativa. Patientens övriga läkemedel: Sertralin 75 mg (sedan åtminstone 8 månader), omeprazol, melatonin, theralen. Inga läkemedel är nyinsatta.

Sammanfattning: Vi har i vår genomgång av litteraturen inte funnit några rapporter som indikerar att svullnad, vätskeretention, viktuppgång och perifera och centrala ödem skulle vara associerad med behandling med amoxicillin och klavulansyra. Den finns något fler än förväntat av ospecifika ödem och ett eventuellt kausalsamband är svårvärderat. Vi rekommenderar därför att frågeställaren rapporterar detta fall som en misstänkt biverkning till Läkemdelsverket. Vi föreslår vidare fortsatt kontroll av patientens njurfunktion och eventuell vidare utredning i samråd med njurmedicinsk expertis. Vi föreslår även regelbunden uppföljning av patientens leverstatus vid långtidsbehandling med antibiotika. Sammanvägt anser vi dock att ett eventuellt samband mellan svullna fötter och viktuppgång och exponering för amoxicillin och klavulansyra hos den aktuella patienten är osannolikt.

Svar: Vid en systematisk genomgång av artikeldatabaser och referensverk efter biverkningsrapporter eller fallrapporter på amoxicillin och klavulansyra har vi inte funnit några träffar på vare sig amoxicillin, klavulansyra eller kombinationen av dessa som beskriver biverkningar i form av svullnad, viktökning, vätskeretention eller ödem som inte är angioödem (1). Angioödem är en sällsynt men potentiellt allvarlig biverkan av bl a betalaktamantibiotika. Symtombilden av den möjliga biverkningen i detta specifika fall är dock helt annorlunda än den som observeras vid angioödem.

Amoxicillin och klavulansyra, kända relevanta biverkningar
De kända och för detta fall relevanta biverkningar som rapporterats för amoxicillin och klavulansyra är reversibel läkemedelsinducerad hepatit inklusive kolestatisk hepatit och njurpåverkan inklusive interstitiell nefrit. (2). De symtom som patienten uppvisar skulle i teorin kunna kopplas till leversvikt med minskad produktion av serumprotein och perifera och centrala ödem, alternativt vätskeretention till följd av njursvikt. Båda dessa möjligheter har dock redan mer eller mindre avfärdats med labprover som inte kunnat påvisa varje sig njur- (p-kreatininin, elektrolytstatus och eventuell komplettering med sedimentalnalys) eller leverpåverkan (p-albumin och ALAT).

Biverkningar och rapporteringsfrekvens av amoxicllin och klavulansyra
I WHO:s biverkningsdatabas, VigiLyze, återfinns vid sökning 8277 biverkningsrapporter angående mun-, -läpp, -ögon och ansiktsödem för amoxicillin eller klavulansyra mot 1596 statistiskt förväntat. Dessutom återfinns 1343 rapporter angående ödem (dvs ospecificerat) mot 630 statistiskt förväntat. Antalet rapporter kan inte ses som ett mått på den faktiska frekvensen av en biverkning eftersom registret bygger på spontanrapportering och inte alla rapporter är sambandsbedömda. Utdrag och värdering av siffror från biverkningsdatabasen har gjorts av oss och inte av WHO (3).

I Läkemedelsverkets biverkningsdatabas, BiSi, finns totalt 255 rapporter på misstänkta biverkningar av Spektramox; varav 20 rapporter som skulle kunna indikera angioödem. Två rapporter finns på ospecificerat ödem (4). Eftersom biverkningsregistret bygger på spontanrapportering och dessutom inte är kopplat till försäljningssiffror kan dessa rapporter ej ses som ett mått på prevalens, utan endast som en möjlig signal.

Möjlig interaktion med patientens övriga läkemedel
Utöver Spektramox har patienten sedan en längre tid behandlats med sertralin, omeprazol, melatonin och alimemazin. I en sökning på Janusinfos interaktionsdatabas fanns inga interaktioner mellan dessa läkemedel.

Rekommendation
Vi uppmanar behandlade läkare att rapportera denna misstänkta biverkningen till Läkemedelsverkets biverkningsenhet.

Trots att patienten uppvisar normalt p-kreatinin och elektrolytstatus rekommenderar vi vidare utredning av patientens njurfunktion eventuellt i samråd med njurmedicinsk expertis.

Vi rekommenderar även en regelbunden uppföljning av leverfunktion med transaminaser och bilirubin och INR så att en eventuell antibiotikainducerad leverskada kan fångas upp.

1. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs [Internet]. 16th ed. Elsevier; 2016. [210304]. Available from: https://www.clinicalkey.com/
2. Amoxicillin and clavulanate: Drug information. Post TW, ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate Inc. [cited 210304] Available from: https://www.uptodate.com
3. WHO:s internationella biverkningsdatabas VigiLyze. Hämtat 2021-03-04
4. Svenska biverkningsregistret. Läkemedelsverkets databas BiSi. Uppsala. Enheten för läkemedelssäkerhet, Läkemedelsverket, personlig kommunikation 2021-03-08