Frågedatum: 2021-10-14
RELIS database 2021; id.nr. 1593, ELINOR
https://regionvasterbotten.se/fragaelinor
www.svelic.se

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan förstoppning, motilitetsstörning, viktnedgång och/eller SIBO vara en biverkan av isotretinoin?



Fråga: Finns något beskrivet samband mellan isotretinoin (Roaccutan) och efterföljande långdragen motilitetsstörning i tarmen, viktnedgång och bakteriell överväxt i tunntarmen? Frågan gäller en tonåring som fick isotretioin för 1.5 år sedan (30-50 mg under 4 månader): I samband med den behandlingen rasade patienten i vikt. Initial misstanke om anorexia nervosa, men den diagnosen ter sig alltmer osannolik. Det finns ett tydligt tidssamband mellan isotretinoinbehandling och debut av symtom. Patienten har förstoppning och uppblåsthet, buksmärtor och viktnedgång. Inga diarréer. Störningen i tarmmotoriken är nuvarande arbetshypotes. Möjligen även bakteriell överväxt, SIBO (small intestinal bacterial overgrowth).

Sammanfattning: Gastrointestinala biverkningar som inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), kolon irritabile (IBS), förstoppning, viktnedgång och anorexi har rapporterats som misstänkta biverkningar av isotretinoin, men det går inte att uttala sig om huruvida patientens symtom har något samband med tidigare behandling med isotretinoin eller ej.

I litteraturen återfinns framför allt information om eventuellt ökad risk för IBD, men är inte klarlagt om det finns ett kausalt samband mellan isotretinoin-behandling och IBD. Det är möjligt att det skulle kunna förklaras av andra faktorer som till exempel koincidens då debutålder för akne och IBD ofta sammanfaller, och/eller påverkan av andra faktorer som indikationsbias (tidigare antibiotika-behandling) och rapporteringsbias.

Vid litteratursökning har inte kunnat hitta några uppgifter om att isotretinoin associerats med tarmhypomotilitet eller SIBO (small intestinal bacterial overgrowth), men det pågår viss forskning kring isotretinoins påverkan på mikrobiomet i huden och tarmen.

Svar: Introduktion
I ett standardverk kring biverkningar från 2016 anges att bland gastrointestinala biverkningar av retinoider (däribland isotretinoin) återfinns anorexi, illamående, kräkningar, viktnedgång, magsmärta, törst, splenomegali och akut esofagit (1). Proktokolit liksom ulcerös kolit, panenterit och andra former av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) har rapporterats under behandling med isotretinoin. Det finns dock även rapporter om att patienter med historik med IBD har kunnat använda isotretinoin utan försämring.

”Gastrointestinal påverkan” inkluderar många olika tillstånd och det är inte alltid tydligt vilka symtom/diagnoser som omtalas i olika termer och begrepp vid till exempel biverkningsrapportering och i litteraturen, varför vi här även har inkluderat IBD (inflammatory bowel disease). Vid litteratursökning har vi gjort en bred sökning på gastrointestinal påverkan och förutom IBD och IBS (irritable bowel syndrome() även använt sökord som viktnedgång, anorexia, förstoppning, tarmhypomotilitet och/eller eventuella förändringar av tarmfloran (microbiom) i association till isotretinoin-behandling.

Vid litteratursökning framkommer framför allt information om IBD som misstänkt biverkan av isotretinoin, men det är fortfarande inte klarlagt om det finns ett kausalt samband mellan isotretinoin och IBD. En viktig potentiell konfounder är koincidens mellan akne-behandling och debutålder för IBD.

Möjliga farmakodynamiska mekanismer
Bland möjliga farmakologiska mekanismer för en eventuell intestinal påverkan av isotretinoin omnämns bland annat påverkan på neutrofiler, B- och T-celler i tarmen (2), liksom ändrad glykoproteinsyntes och/eller hämmad epitelcellstillväxt (3). Eftersom isotretinoin ger apoptos av sebocyter, finns en hypotes om att isotretinoin även skulle kunna inducera apoptos av tarmepitelceller och på så sätt utlösa IBD hos predisponerade patienter (4).

Det har föreslagits att isotretinoin förutom att nedreglera uttrycket av mTOR C1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) i sebocyter, även kan motverka regenerering av jejunumepitel genom att mTORC1 reglerar stamcellsprogression (5). De framhåller också att isotretinoin genom att dämpa TRL2-svar (Toll-like receptor 2) kan motverka normal återhämtning av enteriska neuron- och gliaceller, samt påverka tarmens microbiota då TRL2 påverkar på epitelcellers funktion vilket har betydelse för förmågan att särskilja patogena och symbiotiska bakterier i tarmen.

Det har också föreslagits att isotretinoin genom påverkan på tarmens microbiom skulle kunna ge en påverkan på tarmen. I en artikel framhålls att bakterien Propionibacterium acnes (PA) som ofta är involverad i acne, tillhör samma Prevotella-enterotyp som andra bakterier som associerats med negativ gastrointestinal påverkan (5). Däribland kan nämnas Helicobacter pylori (magsår), Desulfovibrio (ulcerativ kolit) respektive Acinetobacter (atrofi av mukosa). Författarna framhåller dock att inte finns några evidens för någon negativ jejunumpåverkan av PA eller andra associerade bakterier.

Studier om gastrointestinala biverkningar av isotretinoin
Ifrågasatt association mellan isotretinoin och IBD
I en metaanalys från 2016 som undersökte om isotretinoin-behandling ökade risken för IBD (n=9 724 069), associerades isotretinoin inte med någon förhöjd risk för IBD jämfört med kontrollgruppen (3). Behandling i kontrollgruppen redovisades dock inte, annat än att studier som studerade effekten av antibiotika hade exkluderats.

I en systematisk översiktsartikel från 2018 som inkluderade 11 randomiserade kliniska studier med 760 patienter (18-48 år), sågs lägre förekomst av gastrointestinala biverkningar av isotretinoin jämfört med kontrollgruppen (bl.a. placebo respektive olika antibiotika) och inga fall av IBD (i vare sig isotretinoin- eller kontrollgruppen) (6). De flesta biverkningarna som rapporterats var milda. Bland misstänkta biverkningar som föranlett utsättning av isotretinoin omnämns ett fall av minskad aptit.

Författarna till en översiktsartikel som publicerades 2020 bedömde att associationen mellan isotretinoin och IBD fortfarande var kontroversiell och att evidensläget för ett eventuellt kausalt samband var svagt (7). De framhöll att vissa studier visserligen hade visat på en association, medan större nyligen publicerade studier inte hade visat någon association mellan isotretinoin och IBD.

I en nyligen publicerad retrospektiv kohort-studie som jämförde risken att utveckla IBD hos isotretinoin-behandlade aknepatienter (n= 27 230) jämfört med aknepatienter utan isotretinoin (631 089), associerades isotretinoin inte med någon statistiskt signifikant ökad risk för IBD efter ett års uppföljning (justerad oddskvot=1.4; 95% CI=0.95-2.05) (8). Författarna konkluderar med att incidensen av IBD är mycket låg bland isotretinoin-behandlade aknepatienter, och att risken förefaller ligga på liknande nivå som hos aknepatienter som inte exponerats för isotretinoin. Tetracyklinbehandling framhålls som en identifierad konfounder, medan man i studien inte hade kunnat justera för allvarlighetsgrad av akne.

Det har ifrågasatts om det verkligen finns ett sant samband mellan isotretinoin och IBD. Den främsta konfoundern (störfaktorn) som har framhållits är att den åldersgrupp som oftast förskrivs isotretinoin för akne, överlappar med den typiska debutåldern för IBD (koincidens) (2). En annan möjlig konfounder är den ökade uppmärksamheten kring ett eventuellt samband mellan isotretinoin och IBD, som kan ha lett till ökad biverkningsrapportering av IBD-symtom i samband med isotretinoin-behandling (rapporteringsbias). Tidigare antibiotikaanvändning skulle även kunna vara en möjlig konfounder, då antibiotika-användning har associerats med debut av IBD (indikationsbias) (9). Andra författare har föreslagit att IBD snarare kan vara associerat med akne, då även topikala akne-läkemedel har associerats med en liknande riskökning för IBD som systemisk isotretinoin-behandling (10). Hudmanifestationer i sig har också associerats med IBD (11).

Förstoppning/hypomotilitet, IBS och anorexi/viktnedgång som biverkan av isotretinoin?
Utöver information från ovanstående översiktsartiklar återfinns en prospektiv observationsstudie (n=70) som studerade förekomst av gastrointestinala biverkningar av systemiskt isotretinoin, där förstoppning (17 %) följt av illamående (7 %) rapporterades som de vanligaste biverkningarna av isotretinoin (10). Två av patienterna i studien diagnostiserades med IBS. I det ena fallet av IBS fick patienten förstoppning under behandling med isotretinoin, vilket återgick två veckor efter utsättning av isotretinoin. I det andra fallet diagnostiserades patienten med IBS med illamående och diarré två månader efter utsättning av isotretinoin, men hade inga symtom under pågående behandling med isotretinoin. Ingen av patienterna i studien diagnostiserades med IBD.

Utöver ovanstående har vi vid litteratursökning inte kunnat hitta några uppgifter om att isotretinoin har associerats med tarmhypomotilitet, IBS, viktnedgång, anorexi eller anorexia nervosa. I nästa avsnitt sammanfattas isotretinoins eventuella påverkan på microbiomet.

Studier om isotretinoins påverkan på mikrobiomet
Betydelsen av microbiom och dysbios studeras inom ett flertal diagnosområden. Behandling med isotretinoin har i viss mån visats kunna påverka hudens microbiota (12).

Vid sökning i PubMed återfinns inga artiklar om isotretinoin och SIBO (small intestinal bacterial overgrowth), dysbios eller påverkan på tarmens mikrobiom hos människor. En bredare litteratursökning bland tidskrifter som inte listas i PubMed visar att det pågår viss forskning kring isotretinoins eventuella påverkan på tarmens microbiota.

I en liten retrospektiv kohortstudie bland kvinnor på en gastroenterologklinik jämfördes förekomst av dysbios hos kvinnor som behandlats med isotretinoin respektive orala antibiotika mot svår akne (n=26 respektive 28), med en kontrollgrupp utan svår akne (n=1000) (5). Isotretinoin-gruppen hade statistiskt högre förekomst av dysbios jämfört med kontrollgruppen respektive antibiotika-gruppen (p<0.05). Tid från start av isotretinoin-behandling till diagnos av dysbios/malabsorption var 18-25 år (medianvärde 22 år). Incidensen av isotretinoin-associerad dysbios bland kvinnliga patienter på gastroenterolog-klinik beräknades till 2.6 %. I diskussionen framhåller författarna flera möjliga mekanismer för isotretinoins påverkan på tarmen, men det förs inget resonemang kring hur behandling med isotretinoin 22 år tidigare skulle kunna ge en påverkan på tarmens microbiota (5). Författarna framhåller att det behövs mer forskning samt att det för närvarande saknas någon behandling för tillståndet.

I en musstudie där man studerande effekten på tarmmikrobiom i feces hos mus efter två veckors behandling av isotretinoin, samt fyra veckor efter utsättning av isotretinoin sågs inga signifikanta effekter på fekalt mikrobiom hos mus (9).

Biverkningsrapporter om gastrointestinala biverkningar av isotretinoin
Vid sökning i WHO:s internationella biverkningsregister framkommer att det för isotretinoin har rapporterats 5211 (18) fall av IBD och 2032 (33) rapporter om IBS (irritable bowel syndrome) (statistiskt förväntat antal rapporter inom parentes) (13). Rapporter om isotretinoin och IBD respektive IBS förekommer i påtagligt högre frekvens än statistiskt förväntat i databasen (totala populationen (alla åldrar)). Det är dock oklart om detta speglar en verklig riskökning, då registret bygger på spontanrapportering och kan påverkas av konfounders som indikationsbias, rapporteringsbias, koincidens samt att databasen vid statistisk beräkning inte justerar för ålder.

Som exempel på publikationsbias kan nämnas att det till den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA rapporterades 85 fall av IBD (36 ulcerativ kolit, 30 Crohn’s och 19 andra oklassificerade koliter) under 6-årsperioden 1997-2002 (2). Vid en uppföljning 2004-2008 sågs en ökning av antalet biverkningsrapporter till 369 rapporter om IBD under denna 5-årsperiod.

I WHO:s biverkningsregister återfinns även 21 (1) rapporter om anorexia nervosa liksom 7 (2) fall av tarmhypomotilitet, vilket möjligen är något högre än statistiskt förväntat (13). Det har även rapporterats 4 (1) fall av ”gastrointestinal bacterial overgrowth” och 13 (11) fall av gastrointestinal motilitetsstörning, vilket ligger inom den statistiska felmarginalen. Förstoppning, viktnedgång och hypermotilitet har inte rapporterats i högre frekvens än statistiskt förväntat. För samtliga diagnoser i detta stycke rör det sig dock om mycket få fall. Det är viktigt att komma ihåg att symptom som finns i denna databas kan ha andra orsaker än den aktuella medicineringen. Utdrag och värdering av siffror från biverkningsdatabasen har gjorts av oss och inte av WHO.

Referenser:
  1. Vitamin A: Retinoids. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs [Internet]. 16th ed. Elsevier; 2016. p.462-3. [cited 2021-10-05]. Available from: https://www.clinicalkey.com/
  2. Shale M, Kaplan GG, Panaccione R, Ghosh S. Isotretinoin and intestinal inflammation: what gastroenterologists need to know. Gut. 2009 Jun;58(6):737-41. doi: 10.1136/gut.2008.170530. PMID: 19433589.
  3. Lee SY, Jamal MM, Nguyen ET, Bechtold ML, Nguyen DL. Does exposure to isotretinoin increase the risk for the development of inflammatory bowel disease? A meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Feb;28(2):210-6. doi: 10.1097/MEG.0000000000000496. PMID: 26545085.
  4. Melnik BC. Apoptosis May Explain the Pharmacological Mode of Action and Adverse Effects of Isotretinoin, Including Teratogenicity. Acta Derm Venereol. 2017 Feb 8;97(2):173-181. doi: 10.2340/00015555-2535. PMID: 27671426.
  5. Bruno D, Isabelle LB. Severe Acne in Female Patients Treated with Isotretinoin is Associated with Dysbiosis and its Consequences. J Clin Cosmet Dermatol 2018;2(3): dx.doi.org/10.16966/2576-2826.131
  6. Vallerand IA, Lewinson RT, Farris MS, Sibley CD, Ramien ML, Bulloch AGM, Patten SB. Efficacy and adverse events of oral isotretinoin for acne: a systematic review. Br J Dermatol. 2018 Jan;178(1):76-85. doi: 10.1111/bjd.15668. Epub 2017 Dec 8. PMID: 28542914.
  7. Landis MN. Optimizing Isotretinoin Treatment of Acne: Update on Current Recommendations for Monitoring, Dosing, Safety, Adverse Effects, Compliance, and Outcomes. Am J Clin Dermatol. 2020 Jun;21(3):411-419. doi: 10.1007/s40257-020-00508-0. PMID: 32107726.
  8. Wright S, Strunk A, Garg A. Risk of new-onset inflammatory bowel disease among patients with acne vulgaris exposed to isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 2021 Jan;84(1):41-45. doi: 10.1016/j.jaad.2020.07.042. Epub 2020 Jul 17. PMID: 32682881.
  9. Becker E, Schmidt TSB, Bengs S, Poveda L, Opitz L, Atrott K, Stanzel C, Biedermann L, Rehman A, Jonas D, von Mering C, Rogler G, Frey-Wagner I. Effects of oral antibiotics and isotretinoin on the murine gut microbiota. Int J Antimicrob Agents. 2017 Sep;50(3):342-351. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.03.017. Epub 2017 Jul 6. PMID: 28689869.
  10. Tabanlioglu Onan D, Hazar Tantoglu B, Alli N, Özkan S, Samsar U, Köseoglu HT, Artüz RF. Evaluation of the gastrointestinal findings of nodulocystic acnepatients during systemic isotretinoin therapy. Turk J Med Sci. 2016 Apr 19;46(3):820-4. doi: 10.3906/sag-1412-142. PMID: 27513262.
  11. Antonelli E, Bassotti G, Tramontana M, Hansel K, Stingeni L, Ardizzone S, Genovese G, Marzano AV, Maconi G. Dermatological Manifestations in Inflammatory Bowel Diseases. J Clin Med. 2021 Jan 19;10(2):364. doi: 10.3390/jcm10020364. PMID: 33477990; PMCID: PMC7835974.
  12. Kelhälä HL, Aho VTE, Fyhrquist N, Pereira PAB, Kubin ME, Paulin L, Palatsi R, Auvinen P, Tasanen K, Lauerma A. Isotretinoin and lymecycline treatments modify the skin microbiota in acne. Exp Dermatol. 2018 Jan;27(1):30-36. doi: 10.1111/exd.13397. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28636791.
  13. WHO:s internationella biverkningsdatabas VigiLyze. Uppsala: the UMC [hämtat 2021-09-28]. Uppsala Monitoring Center, personlig kommunikation.
  14. Övriga konsulterade källor: UpToDate, PubMed, Svelic