Klorokinfosfat eller hydroxiklorokin vid behandling av COVID-19-infektion under graviditet

Fråga: Referensgruppen för AntiViral terapi (RAV) beskriver klorokinfosfat och hydroxiklorokin som läkemedel att överväga hos patienter som behöver sjukhusvård för Covid-19. Vad gäller för dessa preparat under graviditet?

Svar: Sammanfattning
Då den kliniska nyttan av klorokin eller hydroxiklorokin vid COVID-19-infektion ännu inte är visad bör läkemedlen användas med försiktighet under graviditet, och endast om den möjliga individuella nyttan förväntas överväga eventuella risker, som dock bedöms som små. Användning av klorokin för behandling eller profylax vid malaria hos gravida har inte visat öka risken för missbildningar eller negativ fosterpåverkan. Endast sparsamma data finns för hydroxiklorokin under graviditet men likheterna med klorokin gör att förhållanden liknande klorokins är att förvänta. I studier av hydroxiklorokin vid inflammatoriska bindvävssjukdomar har behandling under graviditet inte visat på någon ökad risk för missbildningar.

Svar
Bakgrund
Klorokin (CQ) och hydroxiklorokin (HCQ) är läkemedel med snarlika strukturformler (1). I FASS har båda graviditetsklass B3, vilket betyder: Reproduktionstoxikologiska studier på djur har indikerat ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar (2).

De doser och behandlingslängder som är godkända vid malaria och autoimmuna sjukdomar är:
Klorokin: malariaprofylax 500-750 mg 1 gång/v, behandling malaria 25 mg bas/kg fördelat över 3 dygn (80 kg person 5 x 250 mg, därefter 2,5 x 250 mg efter 6, 24 och 48 timmar), reumatoid artrit 500-750 mg i 10 dagar, följt av 250 mg/dag till 3 månader, därefter 160 mg/dag, SLE 250-500 mg/dag vid insättning som reduceras vid förbättring.
Hydroxiklorokin: reumatoid artrit 400 mg/dag initialt, SLE 400-600 mg initialt under flera veckor, reduceras därefter gradvis (2).

COVID-19
De doser som rekommenderas av Referensgruppen för AntiViral terapi (RAV) vid COVID-19-infektion (3) är:
Klorokin: 1000 mg laddningsdos, följt av 500 mg x 2 dag 2-5.
Hydroxiklorokin: laddningsdos 400 mg x 2 följt av 200 mg x 2 i 5 dagar.

Riskbedömning
Då den kliniska nyttan av CQ eller HCQ vid behandling av COVID-19-infektion inte är visad bör de användas med försiktighet under graviditet, och endast om den möjliga individuella nyttan förväntas överväga eventuella risker, som dock bedöms som små. Riskbedömningen är baserad på användning av CQ och HCQ vid profylax och behandling av malaria samt behandling av autoimmuna sjukdomar. De underhållsdoser som rekommenderas vid COVID-19-infektion (3) är jämförbara med godkända doser av CQ och HCQ vid behandling av autoimmuna sjukdomar, och med en behandlingslängd som är begränsad till 5 dagar, vilket ger en lägre kumulativ dos (2,3).

Erfarenhet från användning av CQ och HCQ på gravida kvinnor finns från malariaprofylax och behandling av malaria och autoimmuna sjukdomar. I databasen Janusmed fosterpåverkan gör man följande sammanvägda bedömning av eventuella risker för fostret när en gravid kvinna behandlas med CQ eller HCQ: CQ och HCQ kan användas under alla stadier av graviditeten i de doser som är aktuella vid profylax av malaria. I de högre doser som används vid autoimmuna sjukdomar (t.ex. reumatoid artrit och lupus erythematosus/SLE) bör substanserna användas med viss försiktighet och endast på strikt indikation. Vid behandling av malaria får rädsla för fosterskador aldrig äventyra användning av CQ/HCQ. Om det skulle finnas en riskökning för fosterskador är denna knappast så stor i det enskilda fallet, att det finns anledning till oro även om kvinnan har använt läkemedlet i hög dos under tidig graviditet. Det finns dock en teoretisk risk för hörsel- eller synpåverkan hos fostret (4). Denna riskbedömning överensstämmer med rekommendationerna i Briggs referenshandbok över fetala och neonatala risker av läkemedelsbehandling under graviditet (5), samt med en nyligen publicerad utredning i Relisdatabasen (6).

Dokumentation
CQ som malariaprofylax eller behandling av malaria under graviditet har inte visat på någon ökad risk för missbildningar [7-10] eller någon annan säkerställd negativ fosterpåverkan [7,11,12]. Ingen påverkan sågs heller på barnens hörsel eller syn i tre små studier [13-15]. En äldre fallrapport visar dock på hörselskador hos två syskon efter användning av CQ (500 mg/dag) mot SLE under hela graviditeten [16]. Betydelsen av malariaprofylax eller behandling av malaria under graviditeten bedöms dock så stor att det överväger de teoretiska riskerna med CQ. Endast sparsamma data finns för HCQ under graviditet men likheterna med CQ gör att förhållanden liknande CQ är att förvänta (13,15). HCQ har inte visat någon ökad risk för missbildningar i studier vid behandling av inflammatoriska bindvävssjukdomar under graviditet [17,18]. Antalet patienter som studerats var dock få. Den kliniska nyttan av en effektiv behandling under graviditeten bedöms dock så betydande för fostret att det bör överväga eventuella risker med HCQ (19).

I riskbedömningen från Janusmed fosterpåverkan vägs även resultat från det svenska Medicinska födelseregistret in. Nedan följer en summering av de fynd som finns rapporterade från användning av CQ respektive HCQ under tidig graviditet (4).

Klorokinfosfat
I födelseregistret finns 405 barn vars mödrar uppgivit användning av klorokinfosfat i tidig graviditet, främst som malariaprofylax. Åtta av barnen (2,0%) hade någon missbildningsdiagnos vilket helt sammanfaller med det förväntade antalet. Två barn hade polydaktyli omfattande fingrar, ett hade en ventrikelseptumdefekt, ett hade ett ospecificerat hjärtfel, ett hade hypospadi, ett pes equinovarus, ett pes calcaneovalgus och ett hade en ansikts-/skallanomali. Dock hade hela fem barn dött intrauterint (1-2 förväntade), vilket är en helt klart förhöjd siffra. Eftersom det inte är känt i litteraturen beror fyndet förmodligen på slumpen, men bör följas upp.

Hydroxiklorokin
I födelseregistret finns 255 barn vars mödrar uppgivit användning av hydroxiklorokin i tidig graviditet, främst som malariaprofylax. Sju av barnen (2,7%) hade någon missbildningsdiagnos, mot 5-6 förväntade (2,1%). Missbildningsfrekvensen var således normal. Fyra av barnen hade någon hjärtmissbildning, vilket är en något, men inte anmärkningsvärt, förhöjd frekvens. Av dessa hade tre barn en ventrikelseptumdefekt, ett barn en förmaksseptumdefekt och en stenos av lungartären. Vidare var 38 barn födda för tidigt (16 förväntade), och fem barn dog perinatalt (1-2 förväntat) vilket är statistiskt säkerställt förhöjda frekvenser. Förmodligen hänger det lite udda förlossningsutfallet ihop med samvarierande faktorer, och inte på exponeringen i sig.

1. Grayson ML, Cosgrove SE, Crowe S, Hope W, McCarthy JS, Mills J, m.fl. Kucers’ The Use of Antibiotics: A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antiviral Drugs, Seventh Edition - Three Volume Set. CRC Press; 2017. S.4894.
2. www.fass.se hämtad 2020-03-27
3. https://www.sls.se/rav/rekommendationer/coronavirus/ hämtad 2020-04-01
4. Källén K, Nörby U, Winbladh B, Wide K. Klorokin och hydroxiklorokin. I: Janusmed fosterpåverkan Janus webb, uppdaterad 2016-09-19. Tillgänglig vid: https://janusmed.sll.se/#/home/fosterpaverkan
5. Briggs: Drugs in Pregnancy and Lactation, A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk, 11 ed, Lippincott Williams and Wilkins, 2017.
6. Biverkningar, interaktioner och kontraindikationer vid behandling av COVID-19 med klorokin eller hydroxiklorokin https://relis.no/sporsmal_og_svar/11-578?source=relisdb-se
7. McGready R, Lee SJ, Wiladphaingern J, Ashley EA, Rijken MJ, Boel M et al. Adverse effects of falciparum and vivax malaria and the safety of antimalarial treatment in early pregnancy: a population-based study. Lancet Infect Dis. 2012;12:388-96.
8. Phillips-Howard PA, Steffen R, Kerr L, Vanhauwere R, Schildknecht J, Fuchs E et al. Safety of mefloquine and other antimalarial agents in first trimester of pregnancy. J Travel Med 1998;5:121-6.
9. Steketee RW, Wirima JJ, Slutsker L, Khoromana CO, Heymann DL, Breman JG. Malaria treatment and prevention in pregnancy: indications for use and adverse events associated with use of chloroquine or mefloquine. Am J Trop Med Hyg. 1996;55:50-6.
10. Wolfe MS, Cordero JF. Safety of chloroquine in chemosuppression of malaria during pregnancy. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;290:1466-7.
11. Radeva-Petrova D, Kayentao K, ter Kuile FO, Sinclair D, Garner P. Drugs for preventing malaria in pregnant women in endemic areas: any drug regimen versus placebo or no treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD000169.
12. Orton LC, Omari AA. Drugs for treating uncomplicated malaria in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2008;4:CD004912.
13. Borba EF, Turrini-Filho JR, Kuruma KA, Bertola C, Pedalini ME, Lorenzi MC et al. Chloroquine gestational use in systemic lupus erythematosus: assessing the risk of child ototoxicity by pure tone audiometry. Lupus. 2004;13:223-7. 14. Levy M, Buskila D, Gladman DD, Urowitz MB, Koren G. Pregnancy outcome following first trimester exposure to chloroquine. Am J Perinatol. 1991;8:174-8.
14. Osadchy A, Ratnapalan T, Koren G. Ocular toxicity in children exposed in utero to antimalarial drugs: review of the literature. J Rheumatol. 2011;38:2504-8.
15. Hart CW, Naunton RF. The ototoxicity of chloroquine phosphate. Arch Otolaryngol 1964;80:407-412.
16. Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Huong DL, Lechat P, Piette JC. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases Review of the literature. Autoimmun Rev. 2005;4:111-5.
17. Levy RA, Vilela VS, Cataldo MJ, Ramos RC, Duarte JL, Tura BR et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus. 2001;10:401-4.
18. Bermas BL, Too little of a good thing: Hydroxychloroquine in Pregnancy. J Rheumatol 2019;46:1-2.