Frågedatum: 2021-03-04
RELIS database 2021; id.nr. 441, ULIC
https://www.akademiska.se/ulic
www.svelic.se

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaktion midazolam, metylfenidat, melatonin och sertralin



Fråga: Frågan gäller sedering med midazolam på en patient som medicinerar med Melatonin, Concerta (metylfenidat) och Sertralin. Går det bra att sedera med midazolam? Jag ser inga kontraindikationer i Fass, men undrar om det är något man bör tänka på?

Svar:
Sammanfattning

Utifrån den begränsade information som finns tyder inget på att det skulle finnas några farmakokinetiska interaktioner mellan midazolam och metylfenidat respektive sertralin. Däremot riskerar metylfenidat att farmakodynamiskt motverka effekten av midazolam och bör om möjligt inte ges dagen för tandingreppet.

För melatonin finns data som tyder på att substansen kan inducera leverenzymet CYP3A4 som bryter ned midazolam. Detta skulle kunna göra att midazolam bryts ned någon snabbare än genomsnittligt. Noggrann dostitrering av midazolam utifrån effekt rekommenderas.

Svar

Midazolam tillhör bensodiazepingruppen. Substansen har en sederande effekt, och fungerar även som ångestdämpande och muskelrelaxerande. Efter intramuskulär injektion absorberas den nästan fullständigt. Midazolam genomgår metabolism i levern via CYP3A4 till alfa-hydroximidazolam som sedan utsöndras via njurarna. Halveringstiden är kort, ca 1,5–2,5 timmar hos friska vuxna försökspersoner och 1-1,5 timme hos barn 3-10 år. På grund av sin metabolism riskerar midazolam att påverkas av läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4 (1).

Midazolam – Concerta (metylfenidat)
För metylfenidat har inga formella interaktionsstudier utförts. Det är därmed inte känt om plasmakoncentrationen av metylfenidat kan påverkas av andra läkemedel som ges samtidigt, och inte heller om metylfenidat kan påverka andra läkemedel. Men metylfenidat interagerar sannolikt inte med midazolam, eftersom substansen inte hämmar CYP3A4 och inte heller själv bryts ned via cytokrom P450-systemet (1).

Midazolam och metylfenidat ter sig ändå olämpliga att kombinera på grund av sina effekter. Enligt standardverket Stockley´s Drug Interactions (2) kan metylfenidat motverka effekten av sederande läkemedel och även öka risken för kräkningar. I Stockley’s Drug Interactions (2) samt i databasen Janusmed interaktioner (3) beskrivs att en pojke (6 år, 22 kg) som behandlades med metylfenidat (5 mg 2 ggr/dygn) blev endast lätt sederad efter en oral dos på 20 mg (0,91 mg/kg) midazolam (4). Även efter en ytterligare dos av 10 mg (0,45 mg/kg) midazolam, kombinerat med 60 mg ketamin, var pojken alert. Intravenös administrering av totalt 5 mg (0,22 mg/kg) midazolam tillsammans med 100 mg glykolpyrrolat gav slutligen en god sedering (4). Enligt dessa källor (2–3) föreslås att den stimulerande effekten av metylfenidat hade motverkat den sedativa effekten av både midazolam och ketamin, alternativt att metylfenidat även kunde ha försenat midazolamsabsorptionen. Även om man inte kan utesluta en teoretisk risk för att metylfenidat kan påverka midazolams effekt, är bara en fallrapport för lite för att slutsatser ska kunna dras. Inga studier som bekräftar resultaten har genomförts.

Inga andra kända interaktioner eller misstänkta fall av interaktioner mellan midazolam och metylfenidat har återfunnits vid sökning i litteraturen (5) eller i andra farmakologiska källor (6–8).

Sammanfattningsvis finns inga klara belägg för att metylfenidat har relevant påverkan på midazolams lugnande effekt. Trots det bör metylfenidat om möjligt inte ges dagen för tandingreppet pga en tänkbar risk att läkemedlet kan motverka effekten av midazolam.

Midazolam - Melatonin
Melatonin har observerats inducera CYP3A in vitro i supraterapeutiska koncentrationer. Den kliniska relevansen av dessa fynd är ej känd (1), men det finns rapporter om försämrad effekt av andra läkemedel som helt eller delvis metaboliseras via CYP3A4 (6). Om melatonin inducerar CYP3A4 kan detta alltså möjligen orsaka snabbare nedbrytning av midazolam. Detta bör kunna pareras genom noggrann monitorering av sederingseffekten och eventuellt ytterligare doser. Det är ingen mening att sätta ut melatonin inför ingreppet eftersom en enzyminduktion generellt kan kvarstå i flera veckor. Dessutom anges i olika källor (1–2, 7–8) att melatonin kan förstärka de sederande egenskaperna av hypnotika av bensodiazepin- och icke-bensodiazepintyp, men det har inte visats för midazolam-melatonin och inga kända interaktioner eller misstänkta fall av interaktioner mellan midazolam och melatonin har återfunnits vid sökning i olika farmakologiska källor (1–3, 5–8).

Midazolam - Sertralin
Sertralin hämmar inte CYP3A4 på ett kliniskt signifikant sätt. Detta har bekräftats i in-vivo studier med CYP3A4-substrat (1). Däremot kan det möjligen bli en additiv effekt av CNS-effekterna från SSRI och bensodiazepinen. Detta har inte dock studerats eller visats för midazolam-sertralin, och inga kända interaktioner eller misstänkta fall av interaktioner mellan midazolam och sertralin har återfunnits vid sökning i olika farmakologiska källor (1–3, 5–8).

Referenser:
  1. Produktresumé. www.fass.se, sökning gjord 2021-03-03
  2. Baxter K (ed), Stockley’s Drug Interactions. [online] London: Pharmaceutical Press. (accessed on 2021-03-03).
  3. SFINX. Janus webb, Stockholms läns landsting. Hämtat 2021-03-03 från: http://www.janusinfo.se
  4. Ririe DG, Ririe KL, Sethna NF, Fox L. Unexpected interaction of methylphenidate (Ritalin) with anaesthetic agents. Paediatr Anaesth. 1997; 7: 69-72.
  5. PubMed [2021-03-03]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez
  6. MICROMEDEX Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, sökning gjord 2021-03-03
  7. https://www.uptodate.com/contents/search, sökning gjord 2021-03-03
  8. http://www.drugs.com [hämtat 2021-03-03].