Azatioprin och kromosomavvikelser

Fråga: 1. Kan behandling med azatioprin hos en man ge upphov till kromosomavvikelse i gonader (spermaceller)? 2. Kan en man som behandlas med azatioprin göra ett uppehåll från azatioprin i några månader tills den han får ”friska” spermieceller? Spermatogenes processen tar cirka 3 månader. 3. Finns det någon alternativt läkemedel till azatioprin som har ett mer ”godartat beteende” gällande köncellspåverkan?

Svar:
Sammanfattning

Det finns evidens att azatioprin har mutagena effekter. Det kan därför inte uteslutas att det kan finnas en risk för fostret om behandling av kvinnan sker före eller runt konceptionen eller om mannen behandlats vid spermatogenesen (upp till cirka 3 månader före konceptionen). Kromosomala avvikelser har visats hos både män och kvinnor som behandlats med azatioprin. Kromosomala avvikelser som försvinner med tiden har också påvisats i lymfocyter från barn till azatioprinbehandlade patienter.

I produktresumén för azatioprin rekommenderas att antikonceptionella åtgärder skall vidtas av både manliga och kvinnliga patienter i reproduktiv ålder under behandlingen och under minst tre månader efter avslutad azatioprinbehandling.

Vi kan inte föreslå något lämpligt behandlingsalternativ, eftersom valet att behandling ligger hos behandlande läkare. Vi kan dock hjälpa till att utvärdera säkerhetsprofilen gällande köncellspåverkan av läkemedel som föreslås av behandlande läkare.

Svar

1. Mannens mångåriga terapi med azatioprin kunde ha varit orsaken till kromosomavvikelsen i sina gonader (spermaceller)?

Azatioprin är en pro-drug till 6-merkaptopurin (6-MP) (1). 6-MP är inaktiv men fungerar som en purinantagonist och kräver cellulärt upptag och intracellulär anabolism till tioguaninnukleotider (TGN:er) för att ge immunsuppression. TGN:er och andra metaboliter (t.ex. 6-metyl-mekaptopurinribonukleotider) hämmar de novo purinsyntes och purinnukleotidinterkonversioner. TGN:erna inkorporeras också i nukleinsyror, vilket bidrar till läkemedlets immunsuppressiva effekter.

När gäller effekt om graviditet klassas azatioprin i FASS i kategori D (dvs läkemedel som hos människa gett eller kan förmodas ge upphov till ökad frekvens av fostermissbildningar eller andra former av bestående men. Till denna kategori hör läkemedel med primärt teratogena effekter. Om läkemedlet därutöver har negativa farmakologiska effekter som direkt eller indirekt kan medföra ogynnsam fosterpåverkan anges även detta.) (1). Det finns rapporter om spontan abort efter att antingen modern eller fadern exponerats. Kromosomala avvikelser har visats hos både män och kvinnor som behandlats med azatioprin. Det är svårt att fastställa vilken roll azatioprin har för utvecklingen av dessa avvikelser (1). Kromosomala avvikelser som försvinner med tiden har påvisats i lymfocyter från barn till azatioprinbehandlade patienter (1). Förutom i mycket sällsynta fall har några uppenbara fysiska tecken på avvikelser inte observerats hos barn till azatioprinbehandlade patienter.

I källan ”Janusmed fosterpåverkan” (2) anges att azatioprin eventuellt har mutagena effekter. Detta skulle i så fall vara en risk för fostret om behandling av kvinnan sker före eller runt konceptionen eller om mannen behandlats vid spermatogenesen (upp till cirka 3 månader före konceptionen). Det är dock oklart vilken betydelse fynden har för människa men vidare fosterdiagnostik kan övervägas om sådan exponering skett.

I REPROTOX (3), en informationskälla om läkemedel under graviditet i den farmakologiska databasen Micromedex, sammanfattas ett antal studier som tycks indikera att det finns en ganska låg risk förknippad med användning av azatioprin hos fadern (se nedan):

“A prescription registry study that looked at outcome of pregnancies fathered by 54 men who filled a prescription for either azathioprine or mercaptopurine prior to the time of conception identified 4 offspring with congenital abnormalities (4). These data were not sufficient to demonstrate an elevated risk associated with paternal use of azathioprine. A 2012 study using Norwegian registry data did not find a significant association between prescription records for this agent 3 months prior to conception and an increase in congenital defects among offspring (5).

A teratology information service study provided follow-up on 115 pregnancies fathered by men treated with azathioprine or 6-mercaptopurine, including 101 pregnancies in which the father was exposed at the time of conception (6). There were 9 spontaneous abortions and 11 children with congenital anomalies. Three of the children had major anomalies (ventricular septal defects plus horseshoe kidney in 1 of these children and motor impairment in another child). The 8 children with minor abnormalities had umbilical hernia (3 children), small hemangioma (2 children), hip dysplasia, xanthoma, and persistent foramen ovale. This array of outcomes was consistent with general population experience and was comparable to the experience of a control group. Outcomes in this study were obtained from the reporter of the case and might not have been based on medical record review. Spanish investigators surveyed the outcome of 37 pregnancies fathered by men treated with azathioprine for inflammatory bowel disease and did not identify significant elevations in adverse pregnancy outcome (7).

There was no increase in birth defects, preterm birth, or smallness for gestational age among offspring of 699 men exposed to azathioprine or 6-mercaptopurine within 3 months of conception (8). In children whose fathers using azathioprine/6-mercaptopurine 3 months prior to conception (n = 735), no adverse effects were found with respect to cancer, autism spectrum disorders, psychoses (including schizophrenia), or attention deficit hyperactivity disorder (9).

One group reported on possible reproductive effects of azathioprine in 23 males with inflammatory bowel disease (10). Semen quality did not significantly decrease after treatment with azathioprine between 1 and 4 years, and six of the patients fathered seven healthy children while on this drug regimen. Although the number of men studied was small, the findings were considered reassuring (11). A 2009 report by Chinese clinicians did not report adverse fertility effects among 164 male renal transplant patients who had received long term immunosuppressant treatment with azathioprine and other agents (12).”

I TERIS (13), en informationskälla om teratogena risker av läkemedelsanvändning under graviditet i den farmakologiska databasen Micromedex, rapporteras några fall av kromosomala avvikelser under azatioprinsbehandling (se nedan):

“Increased frequencies of acquired chromosomal breaks and rearrangements have been observed in blood cells of renal transplant recipients receiving azathioprine therapy and, transiently, in the infants of women who were given such treatment during pregnancy (14-15). One case has also been reported of a child with two separate de novo constitutional chromosomal anomalies who was born to a woman treated before and during pregnancy with azathioprine (16). These observations raise the possibility, but do not prove, that parental azathioprine treatment during gametogenesis may predispose to constitutional cytogenetic abnormalities in subsequently conceived children. If this does occur, it must be infrequent (17).

Congenital anomalies were observed in four (8%) of 52 children conceived by men who had previously been treated with azathioprine in a Danish record linkage study (4). The malformations were different in each case, none appeared to be a chromosomal abnormality, and only one (polysyndactyly) was suggestive of a new dominant mutation. Congenital anomalies do not appear to be unusually frequent among children conceived by men or women who had previously been treated with azathioprine in many other studies (6, 12, 17-20)."

Övriga rapporter ur Micromedex (21): Aniridia was reported in a six-week old infant. Karyotyping of the infant showed an abnormal chromosomal constitute with a deletion, consistent with a diagnosis of WAGR syndrome (Wilms tumor, aniridia, genital anomalies, retardation), although an abdominal ultrasound of the infant showed normal-size kidneys and no Wilms tumor. Because both parents showed normal karyotypes following chromosomal analysis, it is believed that the infant's chromosomal aberration may have been due to paternal ingestion of azathioprine prior to conception (22).

2. Om det kan vara rimlig finns det möjlighet för mannen att göra ett uppehåll från azatioprin i några månader tills att han får ”friska” spermieceller? Spermatogenes processen tar cirka 3 månader.

I Produktresumé (1) rekommenderas att antikonceptionella åtgärder skall vidtas av både manliga och kvinnliga patienter i reproduktiv ålder under behandlingen och under minst tre månader efter avslutad azatioprinbehandling.

3. Finns det någon alternativ läkemedel till azatioprin som har en mer ”godartade beteende” gällande köncellspåverkan?

Eftersom valet av läkemedel som är optimala för att behandla patienten ligger hos den läkare som följer honom, kan vi inte föreslå något alternativ. Vi kan dock hjälpa till att utvärdera säkerhetsprofilen gällande köncellspåverkan av läkemedel som föreslås av behandlande läkare.

1. Produktresumé. www.fass.se, sökning gjord 2021-01-29
2. Karin Källén och Birger Winbladh.”Azatioprin”. Janusmed fosterpåverkan. Janus webb, Stockholms läns landsting. [uppdaterat 2020-08-14]. Hämtat från: http://www.janusinfo.se [2021-01-29].
3. REPROTOX I MICROMEDEX Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado [hämtat 2021-01-29].
4. Norgard B, Pedersen L, Jacobsen J, Rasmussen SN, Srensen HT. The risk of congenital abnormalities in children fathered by men treated with azathioprine or mercaptopurine before conception. Aliment Pharmacol Ther (2004); 19(6): 679–85.
5. Viktil KK, Engeland A, Furu K. Outcomes after anti-rheumatic drug use before and during pregnancy: a cohort study among 150,000 pregnant women and expectant fathers. Scand J Rheumatol (2012); 41(3): 196-201
6. Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, Borisch C, Allignol A, Meister R, Schaefer C. Pregnancy outcome after paternal exposure to azathioprine/6-mercaptopurine. Reprod Toxicol (2012); 34: 364-369.
7. Shim L, Eslick GD, Simring AA, Murray H, Weltman MD. The effects of azathioprine on birth outcomes in women with inflammatory bowel disease (IBD). J Crohns Colitis. (2011); 5(3): 234–8.
8. Norgard BM, Magnussen B, Larsen MD, Friedman S. Reassuring results on birth outcomes in children fathered by men treated with azathioprine/6-mercaptopurine within 3 months before conception: a nationwide cohort study. Gut (2017); 66(10): 1761-1766.
9. Friedman S, Larsen MD, Magnussen B, Jolving LR, de Silva P, Norgard BM. Paternal use of azathioprine/6-mercaptopurine or methoxtrexate within 3 months before conception and long-term health outcomes in the offspring - A nationwide cohort study. Reprod Toxicol (2017) 73: 196-200
10. Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W et al: Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology (2001); 121:1048-53.
11. Marion JF: Seminal work: azathioprine and male fertility in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis (2002); 8: 234-5.
12. Xu L, Han S, Liu Y, Wang H, Yang Y, Qiu F, Peng W, Tang L, Fu J, Zhu XF, Ding X, Zhu Y. The influence of immunosuppressants on the fertility of males who undergo renal transplantation and on the immune function of their offspring. Transpl Immunol. (2009); 22(1-2): 28-31.
13. TERIS I MICROMEDEX Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado [hämtat 2021-01-29].
14. Sharon E, Jones J, Diamond H, Kaplan D: Pregnancy and azathioprine in systemic lupus erythematosus. Am J Obstet Gynecol (1974); 118(1):25-28
15. Price HV, Salaman JR, Laurence KM, Langmaid H: Immunosuppressive drugs and the foetus. Transplantation (1976); 21(4):294-298
16. Ostrer H, Stamberg J, Perinchief P: Two chromosome aberrations in the child of a woman with systemic lupus erythematosus treated with azathioprine and prednisone. Am J Med Genet (1984); 17(3):627-632
17. Polifka JE, Friedman JM: Teratogen update: azathioprine and 6-mercaptopurine. Teratology (2002); 65(5):240–261
18. Teruel C, Lopez-San Roman A, Bermejo F, Taxonera C, Perez-Calle JL, Gisbert JP, Martin-Arranz M, Ponferrada A, Van Domselaar M, Algaba A, Estelles J, Lopez-Serrano P, Linares PM, Muriel A: Outcomes of pregnancies fathered by inflammatory bowel disease patients exposed to thiopurines. Am J Gastroenterol (2010); 105(9): 2003-2008
19. Norgard BM: Birth outcome in women with ulcerative colitis and Crohn's disease, and pharmacoepidemiological aspects of anti-inflammatory drug therapy. Dan Med Bull (2011); 58(12): B4360
20. Akbari M, Shah S, Velayos FS, Mahadevan U, Cheifetz AS: Systematic review and meta-analysis on the effects of thiopurines on birth outcomes from female and male patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis (2013); 19(1):15-22
21. MICROMEDEX Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado [hämtat 2021-01-29].
22. Ben-Neriah Z & Ackerman Z. WAGR syndrome in a baby - the result of 6-MP treatment in a father affected by Crohn's disease? Amer J Gastroenterol (2001); 96:251.