Frågedatum: 2021-07-16
RELIS database 2021; id.nr. 510, ULIC
https://www.akademiska.se/ulic
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.
Frågedatum: 2021-07-16 RELIS database 2021; id.nr. 510, ULIC


Interaktioner apixaban och cancerläkemedel

Fråga: Läkare på onkologen håller på att sammanställa ett PM om behandling av venös trombos vid cancer. Det har kommit flera stora randomiserade studier med DOAK på denna indikation som innebär att de nu går över mer och mer till apixaban istället för Fragmin. I den pivotala studien där apixaban testades mot Fragmin (CARAVAGGIO) exkluderades patienter som hade behandling med starka hämmare och inducerare av CYP3A4 och P-gp. De undrar om det ändå är möjligt att ge apixaban vid samtidig intermittent behandling med sådana kraftiga inducerare och hämmare. Frågeställaren tänker ffa på vinblastin och doxorubicin som är två vanliga cancerläkemedel med dessa interaktioner som ges intermittent ofta varannan eller var tredje vecka.

Svar: Apixaban metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4/5 med mindre bidrag från CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 och 2J2 (1–2). Läkemedlet är också ett substrat för transportproteinerna P-gp och BCRP (breast cancer resistance protein) (1). Därför rekommenderas användning av apixaban inte till patienter som samtidigt får systembehandling med kraftfulla hämmare eller inducerare av både CYP3A4 och P-gp. Doxorubicin metaboliseras via cytokrom P450 (CYP450) och är ett substrat för P-gp (1). Metabolismen av vincaalkaloiderna medieras via cytokrom P450 CYP3A isoenzymer (1). Dessutom är både doxorubicin och vinblastin kända inducerare av P-gp (3).

I Janusmed interaktionsdatabas anges att det finns en påtagligt ökad risk för blödningsbenägenhet vid samtidigt behandling med apixaban och vinblastin (4). Ingen förklaring om mekanismen för den ökade risken eller någon referens ges. En annan farmakologisk källa (5) antyder att serumkoncentrationen av apixaban kan ökas när den kombineras med vinblastin på grund av kompetitiv hämning av P-gp. Dessutom antyder samma källa (5) att risken eller svårighetsgraden av blödning kan ökas när apixaban kombineras med doxorubicin, på grund av risken för bloddyskrasi, inklusive neutropeni och trombocytopeni, orsakad av det myelosuppressiva medlet.

I den uppdaterade riktlinjen för NOAK-användning hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (6) avråder European Heart Rhythm Association från användning av vinblastin samt doxorubicin tillsammans med apixaban, baserad på en teoretisk risk för potentiell P-gp-medierad läkemedelsinteraktion, samt kompetitiv hämning av CYP3A4.

Ingen ytterligare uppgift om interaktion mellan apixaban och vinblastin eller doxorubicin har återfunnits vid sökning i andra farmakologiska källor samt vid litteratursökning i Medline (1–2, 7–11).

Medan tidsramen för en kompetitiv interaktion mellan två substrat av samma protein (metaboliskt enzym eller transportör) i viss utsträckning kan uppskattas, med hänsyn till halveringstiden för de interagerande substanserna, är situationen mer komplex när den kommer till induktion. Induktion består i ökad DNA-transkription och syntes av aktivt protein som leder till snabbare metabolism/transport av läkemedel och lägre koncentrationer per dosenhet. Det är en långsam process, ofta icke läkemedelsspecifikt.

Sammanfattningsvis går det inte att utesluta risk för kliniska relevanta läkemedelsinteraktioner mellan apixaban och doxorubicin eller vinblastin pga en inducerande effekt på P-gp, och tänkbar kompetitiv hämning av CYP3A4/P-gp (även vid intermittent användning av cancermedel), och detta kan inte rekommenderas. Detta bygger på teoretiska resonemang, och inga kliniska studier som har undersökt detta har återfunnits.

Referenser:
  1. Produktresumé. www.fass.se, sökning gjord 2021-07-12
  2. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2021-07-12). https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx
  3. https://www2.gov.bc.ca/assets/gov/health/practitioner-pro/bc-guidelines/anticoag_2015november_full.pdf
  4. SFINX. Janus webb, Stockholms läns landsting. Hämtat 2021-07-12 från: http://www.janusinfo.se
  5. DrugBank Online|Detailed Drug and Drug Target Information. https://go.drugbank.com (hämtad 2021-07-12).
  6. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V, Rowell N, Sinnaeve P, Collins R, Camm AJ, Heidbüchel H; ESC Scientific Document Group. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018 Apr 21;39(16):1330-1393.
  7. MICROMEDEX Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, sökning gjord 2021-07-12
  8. Lexicomp® Drug Interactions Online. Hudson, Ohaio: Lexi-Comp. Inc.; Accessed on 2021-07-12. http://www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp
  9. http://www.drugs.com [hämtat 2021-07-12].
  10. Stockley IH, Baxter K, editors. Stockley's drug interactions [online]. London: Pharmaceutical Press; 2008-. Accessed on 2021-07-12 [https://www-new-medicinescomplete-com.ezproxy.its.uu.se/#/interactions/stockley]
  11. PubMed [2021-07-12]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez