Depottabletter till kolektomerad patient

Fråga: Var i tarmen tas Venlafaxin/SNRI/SSRI upp primärt? Hur kan man säkerställa att patienten tar upp sina ordinerade läkemedel med tanke på avsaknad kolon? Är byte från depottablett till filmdragerad tablett en tillräcklig åtgärd för att säkerställa en tillräcklig absorption? Det verkar som att Venlafaxin filmdragerade tabletter har osäker tillgänglighet på markanden, är det möjligt att byta till annan SNRI som finns tillgänglig på marknaden i högre utsträckning? Patient som genomgått total kolektomi och har nu en loopileostomi. Har sett hela tabletter i stomippåsen. Använder för närvarande, Venlafaxin tablett (nyligen bytt från depottablett), Buspiron Mirtazapin munsönderfallande tablett (nyligen bytt från filmdragerad tablett), Alimemazin kapsel , Quetiapin tablett (nyligen bytt från depottablett).

Sammanfattning: Mycket kan inverka på biotillgängligheten av olika läkemedel och relativt lite forskning är gjord för att bestämma exakt var ett läkemedel tas upp. Av patientens läkemedel är det sannolikt att de huvudsakligen absorberas i tunntarmen. Att ändra depotformulerade preparat till filmdragerade eller motsvarande tabletter om det finns tillgängligt förefaller som en rimlig åtgärd. Det är utifrån ett teoretiskt resonemang om absorption inte fördelaktigt att byta venlafaxin mot något annat i Sverige tillgängligt SNRI.
Om den kliniska effekten inte är tillfredsställande kan man komplettera med koncentrationsbestämningar av vissa läkemedel för att styra doseringen.
Om patienten har höga flöden i sin stomi kan det vara bra ur ett läkemedelsabsorptionsperspektiv att se till att loperamiddosen är optimerad och eventuellt komplettera behandlingen med bulkmedel i första hand och kodein i andra hand.

Svar: Den viktigaste delen av tarmen gällande läkemedelsabsorption är tunntarmen, med sin stora yta, höga blodflöde och svagt alkaliska pH (många läkemedel är svaga baser och är i högre utsträckning oladdade vid mer alkaliskt pH, vilket förbättrar förutsättningarna för passiv diffusion över lipofila membran)(1). Gällande ett läkemedels absorption så är det väldigt ovanligt att man studerat var absorptionen sker. Därför får vi utgå från läkemedlets formulering och fysikalkemiska egenskaper för att bilda oss en ungefärlig uppfattning om var det tas upp.
Ur ett teoretiskt perspektiv kan man förmoda en skillnad mellan munsönderfallande beredningar, brustabletter och dragerade tabletter; en dokumentation för detta saknas dock trots att detta vore ett försäljningsargument, varför man får utgå ifrån att det inte har visat sig kliniskt relevanta skillnader i företagens studier. Jag har försökt få tag i GSK för att få svar på om de gjort några jämförande studier, men de har inte besvarat frågan.
Depotformulerade läkemedel är gjorda för att absorberas under hela tarmpassagen, inklusive kolon, och kommer därmed ha en försämrad biotillgänglighet hos patienter utan tjocktarm.
För att säkerställa adekvat upptag är koncentrationsbestämning den mest tillförlitliga metoden när klinisk effekt är svårbedömd och kan behöva kompletteras.
Venlafaxin är en svag bas (2). Man kan alltså förutsätta att den inte absorberas i magsäcken, men kommer att föreligga i oladdad form i tunntarm och då ha goda möjligheter att diffundera över membran där. Tablettformuleringen har en relativt snabb absorption med ett Tmax (tid till högsta koncentration i plasma) för modersubstansen efter ca 2 timmar (2). Depotformuleringar kan variera mellan olika företag, men för Venlafaxin 1A Farmas depottablett uppnås Tmax efter 5,5 timmar (3) och det är sannolikt att patienten inte kommer att tillgodogöra sig hela innehållet. Depottabletterna behåller sin form genom hela magtarmkanalen medan den aktiva substansen frisätts och elimineras oförändrad i avföringen (3).
Buspiron är en svag bas (4). Den har en snabb absorption med ett Tmax 40-90 minuter efter intag, sannolikt absorption i övre delen av tunntarmen. Har dock låg biotillgänglighet (ca 4%) (5), vilket innebär att även en marginell absolut försämring av upptaget kan ge stora konsekvenser gällande plasmakoncentration.
Quetiapin är en svag bas (6). Filmdragerade tabletter har snabb absorption med Tmax efter ca 90 minuter och 100% biotillgänglighet (7). Formulerad som depottablett nås Tmax efter ca 6 timmar och det är sannolikt att patienten inte hinner tillgodogöra sig hela den administrerade dosen.
Mirtazapin är en svag bas (8). Filmdragerade tabletter har snabb absorption med Tmax efter ca 120 minuter. Nedbrytning i tarmslemhinna och första passagemetabolism gör att biotillgängligheten är ca 50%. Beredningsformen, munsönderfallande/dispergerbar jämfört med tablett, påverkar med största sannolikhet inte läkemedlets kinetik i tillräckligt stor omfattning för att vara kliniskt relevant. I en bioekvivalensstudie med 20 kvinnor och 20 män uppvisade munsönderfallande tabletter en statistisk signifikant längre Tmax, dock endast för kvinnor och även där inom ram för bioekvivalens (9).
Alimemazin är en svag bas (10). Farmakokinetiska data för preparatet saknas i FASS, men enligt Micromedex är Tmax 3,5 timmar för den orala lösningen jämfört med 4,5 timmar för kapseln (11). Denna skillnad borde vara tillräcklig för att man ska kunna rekommendera orala droppar framför kapseln om den kliniska effekten är otillräcklig.
Imodium (loperamid) tablett, har lokal effekt i tarmen genom att binda till opioidreceptorer i tarmväggen och har effekt ca 1 timme efter intag. Hela dosen absorberas normalt sett men pga omfattande förstapassagemetabolism är biotillgängligheten ca 0,3% och Tmax anges med 3-5 timmar (12). För loperamid kapsel/tablett jämfört med en munsönderfallande beredning kan vi inte hitta någon jämförande studie avseende tid till effekt eller effektjämförelse vid höga stomiflöden. Eftersom de munsönderfallande formuleringarna är utanför läkemedelsförmånen brukar man ibland i klinisk praxis öppna kapslarna eller slamma upp tabletterna vid otillräcklig effekt. För att öka konsistensen på stomiinnehållet/göra det mindre tunnflytande kan man komplettera med Inolaxol eller Vi-Siblin och kodein. Detta förlänger oftast passagetiden ger ökad tid för absorption av läkemedel (13).
Andra i Sverige tillgängliga SNRI: reboxetin, Tmax ca 2 timmar (14), och duloxetin, Tmax ca 6-10 timmar (15) förefaller inte ha några uppenbara fördelar jämfört med venlafaxin gällande absorption. Duloxetin i synnerhet har ett betydligt långsammare upptag och är sannolikt mindre lämpad för patienten.
Koncentrationsbestämning av venlafaxin och mirtazapin kan göras, instruktioner finns här https://provtagningsanvisningar.regionorebrolan.se, vad gäller Buspiron behöver man ta kontakt med rättsmedicinalverket (https://www.rmv.se/analyser/) för att beställa en analys. De har för närvarande inte den analysen upplagt på sin hemsida men om man ber dem bör de kunna ordna det.

1. Buxton, Iain L. O. ”Pharmacokinetics: The Dynamics of Drug Absorption, Distribution, Metabolism, and Elimination”. I Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, redigerad av Laurence L. Brunton, Randa Hilal-Dandan, och Björn C. Knollmann, 13:e uppl. New York, NY: McGraw-Hill Education, 2017. accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1162532708.
2. ”Venlafaxine”. Åtkomstdatum 13 april 2022. https://go.drugbank.com/drugs/DB00285.
3. ”Venlafaxin 1A Farma - FASS Vårdpersonal”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20060419000064.
4. ”Buspirone”. Åtkomstdatum 13 april 2022. https://go.drugbank.com/drugs/DB00490.
5. ”Buspiron Actavis - FASS Vårdpersonal”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19991229000040#pharmacokinetic.
6. ”Quetiapine”. Åtkomstdatum 05 maj 2022. https://go.drugbank.com/drugs/DB01224.
7. ”Drug Result Page - Quetiapine”. Åtkomstdatum 05 maj 2022. https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#.
8. ”Mirtazapine”. Åtkomstdatum 05 maj 2022. https://go.drugbank.com/drugs/DB00370.
9. Heuvel, Michiel van den, Huub Jan Kleijn, och Pierre Peeters. ”Bioequivalence Trial of Orally Disintegrating Mirtazapine Tablets and Conventional Oral Mirtazapine Tablets in Healthy Volunteers”. Clinical Drug Investigation 21 (01 juni 2001): 437–42. https://doi.org/10.2165/00044011-200121060-00007.
10. ”Alimemazine”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://go.drugbank.com/drugs/DB01246.
11. ”Drug Result Page - Trimeprazine”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=headerLogout#.
12. ”Imodium® - FASS Vårdpersonal”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19900504000187.
13. ”Kapitel 5, Behandling - RCC Mellansverige”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://www.cancercentrum.se/mellansverige/cancerdiagnoser/tjocktarm-andtarm-och-anal/tjock--och-andtarm/min-vardplan/kapitel-5-behandling/.
14. ”Edronax® - FASS Vårdpersonal”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://www.fass.se/LIF/product?nplId=19971030000163&userType=0.
15. ”CYMBALTA - FASS Vårdpersonal”. Åtkomstdatum 10 maj 2022. https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20040607005095.