Läkemedelsmetabolism vid Ehlers-Danlos syndrom

Fråga: Har man en ökad metabolism av läkemedel vid Ehlers-Danlos syndrom? Kan man i så fall mäta detta på något sätt? Frågan handlar om en ung kvinnlig patient med Ehlers-Danlos syndrom av hypermobilitetstypen med bland annat stor smärtproblematik. Patienten har läst att det är vanligt vid EDS att man har en ökad metabolism av läkemedel och att man då kan behöva högre doser av läkemedel för att få samma effekt som någon som inte metaboliserar läkemedel snabbt. Patienten tycker inte att smärtstillande eller sömnmedel har någon effekt på henne. Det framgår inte exakt vilka läkemedel patienten menar inte har någon effekt, men hon nämner smärtstillande, Tramadol och Propavan. I övrigt står patienten på metformin, insulin, melatonin och Depo-Provera.

Sammanfattning: Vi har inte kunnat hitta någon dokumentation som stödjer att EDS leder till/ger ökad risk för förändrad läkemedelsmetabolism.

”Snabb metabolism” är ingen generell egenskap man besitter som individ, utan det gäller specifika enzymer och därmed läkemedelsgrupper; ju fler läkemedel en patient har desto fler enzymvägar kan spela roll och därmed minskar sannolikheten att förändringar i alla enzymvägar föreligger samtidigt.

Genotypning för olika enzymvägar som är involverade i läkemedelsmetabolism genomförs på t.ex. Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Svar: Ehlers-Danlos syndrom (EDS)
EDS utgör en grupp av olika ärftliga bindvävssjukdomar som karakteriseras av generell hypermobilitet i leder. Det finns 13 kända subtyper av EDS med olika unika aspekter gällande symtomatologi och 12 av subtyperna har en känd genetisk orsak. Den i särklass vanligaste subtypen, hypermobil EDS (hEDS), saknar i nuläget genetisk kartläggning och diagnosen baseras helt på kriterier. [1,2]

Läkemedelsmetabolism
”Snabb metabolism” är inte en generell egenskap som en individ besitter och som påverkar läkemedel generellt, utan det gäller specifika enzymer och därmed specifika läkemedelsgrupper. Ju fler läkemedel en patient har desto fler enzymvägar kan potentiellt spela roll – därmed minskar sannolikheten för att förändringar i alla enzymvägar föreligger samtidigt.

Det finns kända genetiska variationer hos vissa enzymer som är involverade i läkemedelsmetabolism som är kopplade till ökad eller minskad enzymaktivitet. Dessa varianter kan ibland leda till avvikande läkemedelskoncentration och därmed -effekt och medföra ett behov av dosjustering, men inte alltid.
Cytokrom P-450 enzymsystemet är en grupp enzymer som spelar en nyckelroll i läkemedelsmetabolism. Även inom denna grupp förekommer genetiska varianter som kan påverka enzymfunktionen och i sin tur, i vissa fall, effekten av ett läkemedel.

Vi har inte kunnat hitta någon dokumentation som stödjer att man har en ökad risk för förändrad läkemedelsmetabolism vid EDS/hEDS. Vi har inte heller identifierat någon interaktion mellan patientens mediciner som kan förklara försämrad effekt av tramadol eller propiomazin (Propavan) [3].
Specifikt har patienten nämnt bristande effekt av tramadol och propiomazin.
Tramadol är ett centralt verkande analgetikum och därtill en prodrug; den behöver metaboliseras via enzymerna CYP2D6 och CYP3A4 till mer potenta aktiva metaboliter som sedan utövar den huvudsakliga smärtlindrande effekten.
Det finns olika genetiska varianter av CYP3A4, men inga kända som påverkar effekten av tramadol [4,5]. CYP2D6 är en mycket polymorf gen och olika varianter kan leda till att man metaboliserar läkemedel som går via detta enzym i olika utsträckning. Man kan vara ultrasnabb metaboliserare via detta enzym, detta leder dock till att man har en ökad, inte minskad, effekt av tramadol. För denna patientgrupp avråder man helt från behandling med tramadol på grund av toxicitetsrisk [6].
Propiomazin (Propavan) är ett fentiazinderivat med centralt dämpande effekt som används vid olika former av sömnrubbningar [7]. Metabolismen av propiomazin är dåligt kartlagd, men antas ske huvudsakligen via levern likt andra fentiazinderivat [8,9]. Vi har inte hittat någon dokumentation gällande om/hur en förändrad läkemedelsmetabolism påverkar effekten av propiomazin.

Om det ur ett kliniskt perspektiv skulle finnas ett behov av att undersöka frågan om ev avvikelse i omsättning eller elimination av läkemedel (t.ex. i form av en snabbare metabolism) behövs det en konkret lista över de berörda läkemedlen för att undersöka de passande eliminationsvägarna. Om läkemedel som omsätts via enzym där det finns relevanta genvarianter är del av frågan kan en genotypning diskuteras, ev efter en koncentrationsmätning. En genotypning för olika gener kopplade till läkemedelsmetabolism genomförs på t.ex. Akademiska sjukhuset i Uppsala [10]. Det är viktigt att man i remissen specificerar vilka läkemedel och vilka gener man vill undersöka.

1. Hypermobilitetsspektrumstörning (HSD) och hypermobil Ehlers-Danlos syndrom (hEDS) [Internet]. Internetmedicin. [cited 2023 Mar 2]. Available from: https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/pediatrik/ehlers-danlos-syndrom/
2. Riley B. The Many Facets of Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome. Journal of Osteopathic Medicine. 2020 Jan 1;120(1):30–2.
3. Interaktioner | Janusmed [Internet]. [cited 2023 Mar 9]. Available from: https://tinyurl.com/55f6v7xb
4. PharmVar [Internet]. [cited 2023 Mar 2]. Available from: https://www.pharmvar.org/gene/CYP3A4
5. tramadol [Internet]. PharmGKB. [cited 2023 Mar 2]. Available from: https://www.pharmgkb.org/chemical/PA451735/overview
6. Crews KR et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2021;110(4):888–96.
7. Propavan - FASS Vårdpersonal [Internet]. [cited 2023 Mar 9]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19600628000017
8. Propiomazine [Internet]. [cited 2023 Mar 9]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00777
9. CYTOCHROME P450 DRUG INTERACTION TABLE - Drug Interactions [Internet]. [cited 2021 Oct 14]. Available from: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx
10. Provtagningsanvisningar [Internet]. [cited 2023 Mar 9]. Available from: http://www.labhandbok.se/