Interaktion mellan amlodipin och smvastatin

Fråga: Är interaktionen mellan simvastatin och amlodipin bara teoretiskt eller har den klinisk signifikans?Gäller det alla statiner eller bara simvastatin? Jag har en patient som har uppmärksammat att amlodipin inte ska kombineras med statiner. Detta är nytt för mig. I FASS står följande: “Samtidig administrering av flera doser av 10 mg amlodipin och 80 mg simvastatin resulterade i en 77 % ökning av exponeringen för simvastatin jämfört med simvastatin ensamt. Hos patienter som behandlas med amlodipin bör simvastatindosen inte överskrida 20 mg per dag.”

Sammanfattning: För simvastatin och amlodipin är en interaktion med varierande klinisk betydelse dokumenterad. Sannolikt kan denna variation förklaras av ytterligare faktorer, t.ex. mutationer i gener för transportproteiner med påverkan på simvastatins farmakokinetik/effekt och andra riskfaktorer som t.ex. ålder, diabetes mellitus, kvinnligt kön, hypotyroidism och tidigare muskelsjukdom. För att undvika interaktionen kan simvastatin bytas ut till atorvastatin eller statin icke-metaboliserad av CYP3A4 såsom rosuvastatin, där det inte finns en dokumentation för denna interaktion.

Svar: Simvastatin hör till gruppen statiner; läkemedlet ges som inaktivt lakton, som metaboliseras till bl.a. den aktiva metaboliten simvastatinsyra. Biotillgängligheten av simvastatinsyra uppskattas till ca 5% av den givna dosen [1]. En genomsnittlig lägre biotillgänglighet medför i regel till större variation mellan olika individer. Simvastatinsyra hämmar HMG-CoA-reduktas och därmed den endogena kolesterolsyntesen. Simvastatin och simvastatinsyra bryts ner via bl.a. CYP3A4 hepatiskt och elimineras som glukorunider renalt. [2]
Effekten av statinbehandling på både minskningen av kolesterolvärden och av mortaliteten är dokumenterad [3]. Samtidigt finns det en stor interindividuell variabilitet avseende både effekt och bieffekter av statinbehandlingen [4,5]. Hämningen av kolesterinsyntesen äger rum i levercellen; funktionen av ett transportprotein med beteckningen OATP1B1 (organic anion transporter 1B1) som kodas av en gen som benämns som SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter 1B1) har visats påverka både farmakokinetiken av simvastatin, simvastatinsyra och öka risken för myopati vid en behandling med (40 mg) simvastatin [6,7].

Amlodipin är en kalciumkanalblockerare som metaboliseras via CYP3A4/5 hepatiskt och metaboliten elimineras sedan renalt [8]. Amlodipin har visats vara en svag hämmare av CYP3A4 in vitro [9].

Janusinfos interaktionsdatabas [10] beskriver interaktionen som B4-interaktion; klass B innebär att den kliniska relevansen är okänd och/eller varierar och en nivå 4 säger att det finns gott om studier som undersöker interaktionen. Sammanlagt betyder detta att det handlar om en välundersökt interaktion med varierande resultat i olika populationer och studier. I bakgrundstexten refereras till simvastatins SPC från 2010, där man beskrev en 60 % ökning av arean under kurvan vid samtidig behandling [10]; i versionen som finns både på FASS och på FDAs hemsida beskrivs en ökning med 77% för simvastatin och 58% för simvastatinsyra [11,12]; studierna bakom dessa uppgifter går inte att finna, är alltså sannolikt opublicerade och föreligger bara hos de respektive myndigheter och företag.
En farmakokinetisk studie med 8 deltagare vid konsekutiv farmakoterapi med först simvastatin och sedan en kombination av simvastatin och amlodipin undersökte interaktionen. Båda perioderna varade i 4 veckor. Studien visade att samtida behandlingen höjde toppkoncentrationer med 43 % och arean under kurvan med 28 % [13].

Den exakta mekanismen för hur amlodipin och simvastatin interagerar är inte klarlagd. CYP3A4 står dock för huvudsakliga metaboliseringen av både amlodipin [14] och simvastatin [14] och starka CYP3A4 hämmare såsom itrakonazol eller verapamil har visats höja arean under kurvan för simvastatin till den dubbla [14,15]. Amlodipin har visats vara en svag hämmare av CYP3A4 in vitro [9]. Därför kan man anta att detta enzym är inblandad i interaktionens mekanism.

Statiner som läkemedelsgrupp är vedertagna att kunna orsaka muskelbesvär på en skala mellan myalgi till rabdomyolys som en biverkan med olika frekvens [14].
Den exakta verkningsmekanismen för denna biverkning är okänt, men ökade koncentrationer av statiner ökar risken för biverkningen. En genetisk studie som undersökte 90 personer som fått myopati som biverkan på simvastatin med 90 deltagare som inte fått det fann en association med mutationer i SLCO1B1-genen med en 4,5 gånger högre odds ratio för en variant [6].

Effekten för den genetiska variationen i SLCO1B1 är en högre plasmakoncentration genom ett minskat hepatiskt upptag, uppemot 3 gånger så hög, oberoende samtida medicinering. Detta gör att genetisk betingelse i kombination med läkemedelsinteraktioner möjligtvis kan förklara en del av variationen i biverkningar. Andra riskfaktorer är ålder, diabetes mellitus, kvinnligt kön, hypotyroidism och tidigare muskelsjukdom.[16]

Simvastatin, tillika lovastatin och atorvastatin metaboliseras i CYP3A4, men både simvastatin och lovastatin har till skillnad från atorvastatin låg biotillgänglighet och rubbas mer vid eventuell CYP3A4-hämning för första passagens metabolism. [16]

Sammanlagt kan kombinationen leda till en kliniskt relevant interaktion om andra faktorer (t.ex. mutationer i transportproteiner kommer till). Därför rekommenderas det att övervaka patienter med en sådan kombination i högre grad, framförallt i början av behandlingen eller vid tillkomst av ytterligare läkemedel som kan påverka simvastations koncentration eller effekt, avseende biverkningar av simvastatin. Om det bedöms nödvändigt att med säkerhet undvika denna interaktion kan man ersätta simvastatin med rosuvastatin eller atorvastatin. En liknande interaktion mellan amlodipin och rosuvastatin eller atorvastatin finns inte beskriven. [17,18]

1. Zocord® - FASS Vårdpersonal [Internet]. [cited 2021 Oct 8]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19880406000044#pharmacokinetic
2. Simvastatin [Internet]. [cited 2021 Sep 24]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00641
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383–9.
4. Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kafonek S. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med. 2000 Feb 28;160(4):459–67.
5. Zineh I. HMG-CoA reductase inhibitor pharmacogenomics: overview and implications for practice. Future Cardiol. 2005 Mar;1(2):191–206.
6. Pasanen MK, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Niemi M. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid. Pharmacogenet Genomics. 2006 Dec;16(12):873–9.
7. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study. N Engl J Med. 2008 Aug 21;359(8):789–99.
8. Amlodipine [Internet]. [cited 2021 Sep 24]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00381
9. Katoh M, Nakajima M, Shimada N, Yamazaki H, Yokoi T. Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by 1,4-dihydropyridine calcium antagonists: prediction of in vivo drug–drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2000 Mar 1;55(11):843–52.
10. Interaktioner | Janusmed amlodipin/simvastatin [Internet]. [cited 2021 Sep 24]. Available from: https://janusmed.sll.se/interaktioner?nslIds=IDE4POFKUB23AVERT1&nslIds=IDE4POFGUAZERVERT1
11. ZOCOR (simvastatin) Tablets [Internet]. MERCK SHARP & DOHME LTD. Cramlington, Northumberland, UK NE23 3JU; 2010. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/019766s078lbl.pdf
12. Zocord® - FASS SPC [Internet]. [cited 2021 Oct 8]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19880406000044&docType=6&scrollPosition=414.5454406738281
13. Park CG, Lee H, Choi JW, Lee SJ, Kim SH, Lim HE. Non-concurrent dosing attenuates the pharmacokinetic interaction between amlodipine and simvastatin. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010 Aug;48(8):497–503.
14. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, Jacobson TA, Page RL, Goldstein LB, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Feb 1;39(2):e38–81.
15. Nishio S, Watanabe H, Kosuge K, Uchida S, Hayashi H, Ohashi K. Interaction between Amlodipine and Simvastatin in Patients with Hypercholesterolemia and Hypertension. Hypertens Res. 2005 Mar;28(3):223–7.
16. Schech S, Graham D, Staffa J, Andrade SE, Grenade LL, Burgess M, et al. Risk factors for statin-associated rhabdomyolysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16(3):352–8.
17. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: Mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565–81.
18. Interaktioner | Janusmed rosuvastatin/atorvastatin/amlodipin [Internet]. [cited 2021 Sep 24]. Available from: https://janusmed.sll.se/interaktioner?nslIds=IDE4POFKUB23AVERT1&nslIds=ID11O04A7123LJUOCS&nslIds=IDE4POICUCCOFVERT1