Frågedatum: 2021-10-20
RELIS database 2021; id.nr. 93, CLINT
E-post: [email protected]
Tlf: 019 602 46 82
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Genotypning vid behandling med lisdexamfetamin



Fråga: Finns det rekommendationer att anpassa dosering av lisdexamfetamin utifrån genetiska variationer i dess metabolism? Det har kommit upp frågeställningen om Psykiatrin kan genomföra (beställa) mätningar om nedbrytning av lisdexamfetamin och om det föreligger snabb/normal/långsam nedbrytning/metabolism. Bakomliggande frågeställning var om det är ändamålsenligt att skriva ut en högre dosering Elvanse än rekommenderat i FASS med stöd av ett sådant resultat.

Sammanfattning: Utifrån det ovan sagda kommer en farmakogenetisk utredning av patienterna med stor sannolikhet inte kunna ge råd avseende dosering av amfetaminpreparat (inklusive lisdexamfetamin).
Istället kan en bestämning av plasmakoncentrationen, vid behov oannonserad, ge en bättre information. Amfetamin i urin kan mätas i Örebro på klinisk kemi, där även en mätning av D- och L-amfetamin ingår, vilket kan ge information om ev sidobruk; ska amfetamin mätas i blodet så är det bl.a. Avdeling for Klinisk farmakologi på St Olavs hospital i Trondheim/Norge som kan mäta det.

Svar: Elvanse innehåller Lisdexamfetamin [1]. I molekylen är lysin är kopplad till amfetamindelen via en peptidbindning [2]. Denna bindning hydrolyseras i erytrocyerna [1] och det bildas D-amfetamin och L-lysin. Tiden till maximalkoncentrationen av D-amfetamin anges med 4,4 timmar [3] resp 3,8-4,7 timmar beroende på samtidig matintag [1].
För hydroliseringssteget (som är det hastighetsbegränsande steget för bildandet av D-amfetamin) hittas det inga genetiska tester i kliniskt bruk, och inte heller några indikationer på att det finns variationer som leder till en kliniskt relevant lägre bioaktivering.

D-amfetamin i sin tur metaboliseras via en rad olika vägar, där bl.a. CYP2D6, men även CYP2C-subformer är involverade till dels aktiva, dels inaktiva metaboliter; en nämnvärd andel av amfetamin (42 %) och en mindre andel lisdexamfetamin (2%) elimineras oförändrad renalt [1,4,5].
Eliminationshalveringstiden för D-amfetamin anges med 11 timmar [1].

Databasen PharmGKB listar gener (DRD2, KAT2B, CDH13, OPRM1) där varianter kan påverka effekten (inte koncentrationen) av amfetamin (eufori, impulsivitet, reaktionstid, risk för att utveckla ett beroende) med dock den lägsta evidensgraden [6].

I en postmortem-studie, där man undersökte intermediära och extensiva metaboliserare för CYP2D6 kunde man inte hitta en korrelation mellan amfetaminkoncentrationerna i de undersökta kroppsvätskorna och dessa CYP2D6-genotyper [7].

Referenser:
  1. Elvanse - FASS Vårdpersonal [Internet]. [cited 2021 Oct 20]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20140730000117
  2. PubChem. Lisdexamfetamine [Internet]. [cited 2021 Oct 20]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11597698
  3. Adler LA, Alperin S, Leon T, Faraone SV. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Lisdexamfetamine in Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017 Mar;27(2):196–9.
  4. Roberts JK, Cook SF, Stockmann C, Rollins DE, Wilkins DG, Sherwin CMT. A Population Pharmacokinetic Analysis of Dextroamphetamine in the Plasma and Hair of Healthy Adults. Clin Drug Investig. 2015 Oct;35(10):633–43.
  5. de la Torre R, Farré M, Navarro M, Pacifici R, Zuccaro P, Pichini S. Clinical pharmacokinetics of amfetamine and related substances: monitoring in conventional and non-conventional matrices. Clin Pharmacokinet. 2004;43(3):157–85.
  6. PharmGKB amphetamine [Internet]. PharmGKB. [cited 2021 Oct 20]. Available from: https://www.pharmgkb.org/chemical/PA448408/variantAnnotation
  7. Matsusue A, Ikeda T, Tani N, Waters B, Hara K, Kashiwagi M, et al. Association between cytochrome P450 2D6 polymorphisms and body fluid methamphetamine concentrations in Japanese forensic autopsy cases. Forensic Sci Int. 2018 Aug;289:33–9.