Frågedatum: 2021-04-01
RELIS database 2021; id.nr. 115, LÄIF
E-post: laif@skane.se
Tlf. 046-174620
www.svelic.se
LÄIF
E-post: laif@skane.se
Tlf. 046-174620
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.
Frågedatum: 2021-04-01 RELIS database 2021; id.nr. 115, LÄIF


Finns interaktioner beskrivna av lamotrigin,Provera® och Letrozol® i litteraturen

Fråga: Patient med epilepsi som en längre tid varit behandlad med lamotrigin. Vid fertilitetsbehandling (patienten lider av PCOS) har hon först fått anfall under behandling med Provera®. Senare aktuellt med behandling Letrozol®, p g a rädsla för hormoninteraktion byttes lamotrigin mot annat epileptiskt preparat (nytt anfall). Frågeställaren undrar om det finns interaktioner beskrivna av lamotrigin, Provera® och Letrozol® i litteraturen?

Svar: Kvinnliga könssteroidhormoner kan påverka epileptisk hjärnaktivitet. Östrogener anses allmänt ha en exciterande effekt, främst via excitatoriska glutamatreceptorer; medan progesteron och dess metaboliter (främst allopregnanolon) utövar en hämmande effekt via postsynaptiska hämmande GABAA-receptorer. Därför kan hormonella fluktuationer under hela menstruationscykeln påverka anfallströskeln (1,2,3).

Variation av anfallsfrekvensen över menstruationscykeln, som drabbar ungefär en tredjedel av kvinnorna med epilepsi, kallas katamenial epilepsi. Katamenial epilepsi manifesterar sig i allmänhet som en ökad anfallsfrekvens kring menstruation, även om anfall också kan förekomma före ägglossningen och under anovulatoriska cykler med otillräckliga luteala faser. Man kan tänka sig att om man manipulerar balansen mellan östrogen och gestagen (såsom vid fertilitetsbehandling), så kan det föra till lägre anfallströskel (1,2,3).

Letrozol® är en icke-steroid aromatashämmare. Den hämmar enzymet aromatas genom kompetitiv bindning till hemgrupper i aromatascytokrom-P450, vilket resulterar i en minskning av östrogensyntesen i alla vävnader där den förekommer. Administrering av Letrozol® under en kort period i början av menscykeln minskar östrogennivåerna tillfälligt. Det leder till att det frisätts mer så kallat follikelstimulerande hormon, FSH från hypofysen i hjärnan. Ökade FSH-nivåer stimulerar folliklarna i äggstockarna att tillväxa och mogna så att en ovulation kan ske. FSH stimulerar även äggstockarna att producera östrogen (allt eftersom effekten av aromatashämmaren minskar), vilket behövs för att livmoderns slemhinna ska tillväxa (4,5). Metabolism av Letrozol® medieras delvis av CYP2A6 och CYP3A4 (5).

Provera® (Medroxyprogesteronacetat, MPA) är ett gestagent hormon, som mycket liknar det progesteron som bildas i gulkroppen i äggstocken efter ägglossningen. Medroxiprogesteronacetat (MPA) metaboliseras in vitro i huvudsak genom hydroxylering via CYP3A4. Inga specifika interaktionsstudier har utförts för att utvärdera de kliniska effekterna av CYP3A4-inducerare eller -hämmare på MPA (6,7).

Lamotrigin metaboliseras huvudsakligen av UDP-glukuronosyltransferaser (UGT). Fysiologiska förändringar under graviditeten (ffa. ökad östrogennivå och ökad GFR) kan påverka koncentrationen och den terapeutiska effekten av lamotrigin. Serumkoncentrationer av lamotrigin bör därför övervakas före, under och efter graviditet. Östrogen är en välkänd inducerare av UGT isoenzymer (3,8). I en prospektiv studie inkluderades kvinnliga patienter som fick lamotriginbehandling med antingen inget hormonellt preventivmedel (n = 18), en etinylöstradiolinnehållande (n = 11) eller en grupp som endast innehöll gestagen (n = 16). Etinylöstradiolgruppen (2.0±1.3 mg/L) hade lägre serumkoncentration jämfört med kontroll (5,6±3.1 mg/L)-och progestingruppen (5.4 ± 2.1 mg/L). Förhållandet i gruppen endast progestin skilde sig inte statistiskt från kontrollerna (9).

En sökning i interaktionsdatabaserna Janusinfo, Micromedex® och Lexicomp® Drug Interactions samt en sökning i litteraturen förekommer det inga kliniskt relevanta interaktioner mellan nämnda läkemedel. Det kan dock tänkas att ökade östrogennivåer till följd av fertilitetsbehandling skulle kunna påverka lamotriginkoncentrationen.

Sammanfattning: Vi fann inga interaktioner mellan benämnda läkemedel. I teorin kan man tänka sig att vid en fertilitetsbehandling påverkas balansen mellan östrogen och gestagen och det kan medföra en lägre anfallströskel. Det kan ha varit orsaken till patientens anfall. En annan möjlighet är att fertilitetsbehandlingen leder till ökade östrogennivåer som möjligtvis kan reducera lamotriginkoncentrationen. Kontroll av lamotriginkoncentrationen i serum före och under fertilitetsbehandling samt före, under och efter graviditet bör värderas.

Referenser:
  1. Stephen LJ, Harden C, Tomson T, Brodie MJ. Managment of epilepsy in women. Lancet Neurol. 2019; 18: 481-91
  2. Arne Reimers, Klinisk farmakolog, Klinisk Farmakologi Lund, personlig kommunikation 2021-03-22
  3. Reddy SD. Clinical pharmacokinetic interactions between antiepleptic drugs and hormonal contraceptives. Clin Pharmacol. 2010; 3(2): 183-92
  4. Casper RF, Mitwally M. Ovulation induction with letrozole. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Uppdaterat: [26. 08 2020]).
  5. Letrozol®, SPC. Accord. Läkemedelsverket [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [uppdaterad 2019-12-12]. Hämtad från: http://www.lakemedelsverket.se
  6. Barbieri RL,Ehrmann DA. Patient education: Polycystic ovary syndrome (PCOS) (Beyond the basics). In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (uppdaterat: [03.03 2020]).
  7. Provera® (medroxiprogesteronacetat), SPC. Pfizer. Läkemedelsverket [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [uppdaterad 2014-01-21]
  8. Lamictal® (lamotrigin), SPC. GlaxoSmithKline. FASS [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [uppdaterad 2019-08-21]
  9. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinyl Estradiol, Not Progestogens,reduces lamotrigine Serum Concentrations. Epilepsia. 2005; 46(9): 1414-17