Frågedatum: 2022-05-18
RELIS database 2022; id.nr. 257, LÄIF
E-post: [email protected]
Tlf. 046-174620
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Zuklopentixol och rökstopp



Fråga: En 62 årig man med psykossjukdom som behandlats med Cisordinol® depot (zuklopentixol) i samma dos, 200 mg/ml (1,8 ml/vecka) sedan oktober 2021. Försämrades dramatiskt i slutet av februari, förvirrad och desorienterad. Koncentrationen zuklopentixol som 12/1 uppmättes till 39,5 nmol/L (taget kl 14, senaste dos 12/1 kl 8) hade vid nästa provtagning 2/3 ökat till 104 nmol/L (taget 2/3–22 kl 12, senaste dos 23/2). Bortsett från dosökning av Akineton® (biperiden) och senare licenspreparat Parkopan® (trihexyfenidyl) skedde inga läkemedelsförändringar. En betydande förändring är att patienten, från att ha varit storrökare, helt upphört att röka i början av februari. Det finns ingen känd interaktion mellan rökning och zuklopentixol men däremot med flera andra neuroleptika. Kan det vara rökstoppet som har orsakat den ökade koncentrationen?

Sammanfattning:
Det är känt att koncentrationen flera vanliga neuroleptika kan påverkas av cigarettrök men en sådan påverkan av zuklopentixol har inte beskrivits i litteraturen. Att patienten behövt en hög dos zuklopentixol innan rökstoppet skulle kunna tyda på en snabb metabolism eller utsöndring. Frånvaron av kända interaktioner med patientens övriga läkemedel och att patienten abrupt slutat röka i samband med koncentrationsökningen tyder på att det skulle kunna finnas ett möjligt samband med upphörd induktion av UGT.

Svar:
Zuklopentixol metaboliseras via tre huvudsakliga metabolismvägar med sulfoxidering och N-dealkylering av sidokedjan och konjugering med glukoronsyra (1). Man har sett att även CYP2D6 och CYP3A4 skulle kunna vara delaktiga i metabolismen (2, 3). Efter intramuskulär injektion av zuklopentixol nås jämnviktskoncentration efter ca tre månaders behandling (1).

Polycykliska aromatiska kolväten (PAH) som bildas vid ofullständig förbränning av tobak har visat sig kunna inducera leverenzymer i fas I reaktioner som P-450 (CYP) 1A1, 1A2 och kanske även 2E1. Av den anledningen kan rökare behöva högre doser av läkemedel som är substrat för dessa och motsatt kan rökstopp leda till höjda s-koncentrationer med biverkningar (4). Även läkemedel som metaboliseras av andra CYP enzymer har visat sig kunna påverkas av rökning vilket tyder på att det även kan finnas andra möjliga metabolismvägar (5). PAH har också associerats med en möjlig induktion av UDP glucuronyltransferas (UGT), som är en familj med enzymer som katalyserar fas II reaktioner som resulterar i en bindning mellan glukuronsyra och små icke polära molekyler. Den bildade glukuroniden är oftast inaktiv och vattenlöslig vilket underlättar utsöndring via urin eller faeces (6).

Willard et al. visade att uttrycket av UGT förändrades hos möss som exponerats för cigarettrök under 4–30 dagar. Förmågan att glukoronidera fenoler uppmättes i lungor, lever och njurar. Redan efter fyra dagar kunde man se en ökad aktivitet i levern (44 %) men även i lunga (7).

För att jämföra enzymaktiviteten hos UGT hos rökare med den hos icke rökare togs leverbiopsier från 300 patienter. Materialet delades in i grupper beroende på histologiskt, kemiskt och kliniskt kriterium och proverna från patienter med alkoholberoende, sjukdomar eller behandlingar som kunde påverka metabolismen exkluderades. Individer som uppgav att de rökt 10 eller fler cigaretter dagligen fram till minst två dagar innan undersökningen klassades som rökare. Resultaten tydde på att rökare konjugerade fenolen a-naftol i signifikant ökad takt (143 %) jämfört med icke rökare. Det fanns även en tendens till ökning i konjugering av morfin och bilirubin som inte var signifikant (8).

Referenser:
  1. Cisordinol® Depot (zuklopentixol), SPC. H.Lundbeck AB. Läkemedelsverket [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [uppdaterad 2014-03-24]. Hämtad från: http://www.lakemedelsverket.se
  2. Davies SJ, Westin AA, Castberg I, Lewis G, Lennard MS, Taylor S, Spigset O. Characterisation of zuclopenthixol metabolism by in vitro and therapeutic drug monitoring studies. Acta Psychiatr Scand. 2010 Dec;122(6):444-53. doi: 10.1111/j.1600-0447.2010.01619.x. Epub 2010 Oct 12. PMID: 20946203.
  3. Waade, R. B., Solhaug, V., & Høiseth, G. (2021). Impact of CYP2D6 on serum concentrations of flupentixol, haloperidol, perphenazine and zuclopenthixol. British Journal of Clinical Pharmacology, 87(5), 2228-2235.
  4. Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm. 2007 Sep 15;64(18):1917-21. doi: 10.2146/ajhp060414. PMID: 17823102.
  5. Scherf-Clavel, Maike, et al. "Analysis of smoking behavior on the pharmacokinetics of antidepressants and antipsychotics: evidence for the role of alternative pathways apart from CYP1A2." International clinical psychopharmacology 34.2 (2019): 93-100.
  6. De Leon, J. (2003). Glucuronidation enzymes, genes and psychiatry. International Journal of Neuropsychopharmacology, 6(1), 57-72.
  7. Villard, Pierre‐Henri, et al. "Effect of cigarette smoke on UDP‐glucuronosyltransferase activity and cytochrome P450 content in liver, lung and kidney microsomes in mice." Pharmacology & toxicology 82.2 (1998): 74-79.
  8. Fleischmann, R., H. Remmer, and U. Stärz. "Induction of cytochrome P-448 iso-enzymes and related glucuronyltransferases in the human liver by cigarette smoking." European journal of clinical pharmacology 30.4 (1986): 475-480.