Sublingual användning av ACE-hämmare

Fråga: Frågeställaren undrar om man kan ge enalapril eller någon annan ACE-hämmare sublingualt jämfört med kalciumflödeshämmare som tex felodipin. Hur ser tid till effekt på blodtrycket ut? Vilket tas upp snabbast?

Sammanfattning: Det finns studier som beskriver god och snabb effekt efter sublingual administrering av kaptopril eller nifedipin. Det senare rekommenderas inte längre på grund av det kan orsaka farlig hypotoni. Sublingualt nicardipin kan värderas som alternativ. Enalapril rekommenderas inte då bioaktiveringen till enalaprilat ger lång tid till respons.

Svar: Absorptionen av sublingualt applicerade läkemedel påverkas av permeabiliteten genom munslemhinnan, de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos läkemedlet och utformningen av doseringsformen (1). Sublinguala tabletter är ofta små och porösa, det senare underlättar snabb sönderdelning och läkemedelsfrisättning (2).
Läkemedel som absorberas sublingualt kommer att transporteras via den inre halsvenen (vena jugularis interna) till övre hålvenen (vena cava superior) för att direkt nå systemiska cirkulationen. När ett läkemedel administreras via munslemhinnan undgår det första passage metabolism.
Sublinguala tabletter främjar snabb absorption och högre biotillgänglighet med en nästan omedelbar verkan. Om läkemedlets upplösning är ofullständig, kontakttiden är kort och eller absorptionen genom munslemhinnan är för låg kan en del av dosen sväljas och följaktligen inte absorberas genom munslemhinnan, med efterföljande effekter på biotillgängligheten. Många sublinguala tabletter kan äventyras av möjligheten att patienten sväljer den aktiva substansen innan den har frigjorts och absorberats via munslemhinnan.
För att ett läkemedel ska kunna passera snabbt genom munslemhinnan krävs det att läkemedlet är något mer lipofilt än om det skulle absorberas via kapillärerna i mag-/tarmslemhinnan (1). Läkemedlen bör även ges i sin aktiva form (inte prodrugs såsom enalapril). Till skillnad från magtarmkanalen är den absorberande ytan av munhålan mycket mindre och därför kan inte stora doser administreras via denna väg (3).

Enalapril som tillhör gruppen ACE-hämmare (angiotensin converting enzyme) och kalciumflödeshämmarna felodipin och amlodipin är registrerade som tabletter i Sverige. Amlodipin finns registrerad i EU som munsönderfallande tabletter för oral tillförsel men de är inte tillgängliga i alla länder (3). Enalapril är en prodrug och behöver metaboliseras till aktivt enalaprilat, något som tar tid och som därmed kan vara en nackdel vid behandling av akut hypertensiv kris (4). Utöver detta verkar ACE-hämmare indirekt på blodtrycket genom att hämma ett enzym som påverkar angiotensin som sen påverkar kärlmuskulaturen medan kalciumflödeshämmare påverkar kärlmuskulaturen direkt. Det kan därmed tänkas att kalciumflödeshämmare har en något snabbare insättande effekt än ACE-hämmare, något som bekräftas av en jämförande studie av nifedipin (kalciumflödeshämmare) och kaptopril (ACE-hämmare)sublingualt vid hypertensiv kris (5). Nifedipin gav snabbare och starkare effekt än kaptopril men sublingualt nifedipinanvändning kan orsaka farlig hypotoni och reflextachykardi och rekommenderas inte längre (6). Nyare kalciumflödeshämmare såsom nicardipin eller clevidipin har rekommenderats (4). I en jämförande studie visade sublingualt nicardipin en senare insättande maximaleffekt effekt än nifedipin, dock observerades en signifikant blodtryckssänkning redan efter 20 min med längre varighet och med färre biverkningar än i nifidipingruppen (7).
Kaptopril kräver ingen biotransformation såsom enalapril utan är farmakologiskt aktivt (3). I en studie erhöll deltagarna 25 mg kaptopril antingen sublingualt eller oralt. Blodtrycket mättes vid tidpunkterna 10, 30 och 60 minuter. Studien visade att sublingualt kaptopril minskade blodtrycket effektivt under de första 30 minuterna men denna skillnad utjämnades vid 60 min (8). I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga undersöktes sublingual och oral administrering av kaptopril. Sublingualt intag gav en snabbare plasmakaptoprilkoncentration än vid oral administrering (45 kontra 75 minuter). Författarna summerar att sublingual administrering ger en snabbare farmakologisk effekt vilket visas genom en minskning av tiden till maximalt svar av plasmareninaktivitet (86 kontra 113 minuter). Det fanns ingen större skillnad mellan andra farmakokinetiska parametrar (9).
En annan jämförande studie visade inga relevanta skillnader i blodtryckssänkande effekt mellan sublingualt kaptopril och sublingualt nifedipin efter 20, 40 och 60 minuter, dock färre biverkningar i kaptoprilgruppen (10)

1. Ashraf M, Sayeed VA. Considerations in developing sublingual tablets-an overview. Pharmaceutical Technology Europe. 2014;26:33-40.
2. Aulton ME, Taylor K. Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines: Churchill Livingstone/Elsevier; 2013.
3. Bialy LP, Wojcik C, Mlynarczuk-Bialy I. Mucosal delivery systems of antihypertensive drugs: A practical approach in general practice. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2018;162(2):71-8.
4. Rodriguez MA, Kumar SK, De Caro M. Hypertensive crisis. Cardiol Rev. 2010;18(2):102-7.
5. Ceyhan B, Karaaslan Y, Caymaz O, Oto A, Oram E, Oram A, et al. Comparison of Sublingual Captopril and Sublingual Nifedipine in Hypertensive Emergencies. Japanese Journal of Pharmacology. 1990;52(2):189-94.
6. Grossman E, Messerli FH, Grodzicki T, Kowey P. Should a Moratorium Be Placed on Sublingual Nifedipine Capsules Given for Hypertensive Emergencies and Pseudoemergencies? JAMA. 1996;276(16):1328-31.
7. Savi L, Montebelli MR, D'Alonzo S, Mettimano M, Folli G. Sublingual nicardipine versus nifedipine to treat hypertensive urgencies. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992;30(2):41-5.
8. Kaya A, Tatlisu MA, Kaplan Kaya T, Yildirimturk O, Gungor B, Karatas B, et al. Sublingual vs. Oral Captopril in Hypertensive Crisis. J Emerg Med. 2016;50(1):108-15.
9. al-Furaih TA, McElnay JC, Elborn JS, Rusk R, Scott MG, McMahon J, et al. Sublingual captopril--a pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40(4):393-8.
10. Maleki A, Sadeghi M, Zaman M, Tarrahi MJ, Nabatchi B. Nifedipine, Captopril or Sublingual Nitroglycerin, Which can Reduce Blood Pressure the Most? ARYA Atheroscler. 2011;7(3):102-5.