Frågedatum: 2022-11-24
RELIS database 2022; id.nr. 44, KAROLIC
E-post: [email protected] Tlf: +46 08-585 810 60
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Risker vid regelbunden användning av höga doser av zolpidem



Fråga: Vilka risker finns vid regelbunden användning av supraterapeutiska doser av zolpidem?

Sammanfattning: Höga doser har rapporterats kunna öka risken för bland annat beroendeutveckling av zolpidem, CNS-relaterade biverkningar och sömnambulism med komplexa sömnbeteenden.

Svar: Zolpidem är godkänt för kortvarig behandling av sömnbesvär hos vuxna med doser upp till 10 mg per dag (1). Zolpidem har CNS-depressiva effekter såsom sömnighet och yrsel (1). Studier som har jämfört zolpidemdoser har visat att många biverkningar, i synnerhet CNS-biverkningar, är dosberoende (1,2).

Det finns risk för toleransutveckling av zolpidem vid upprepad användning under några veckor (1). Risk för beroende ökar med behandlingstid och ökad dos (1). Denna risk är ännu större hos patienter med psykiatrisk samsjuklighet (1). Enligt den amerikanska produktresumén ska studier om missbrukspotential hos personer med tidigare missbruk ha visat att effekten av 40 mg zolpidem ungefär motsvarar samma effekt som av 20 mg diazepam, medan zolpidem 10 mg är jämförbar med placebo (2). Initiala kliniska studier påvisade ingen missbruks- eller beroendepotential för zolpidem varför det har ansetts vara ett säkrare alternativ än bensodiazepiner (3). Det har dock rapporterats flera fall med missbruks- och beroendeproblematik med succesiv dosökning i litteraturen (3). Enligt en publicerad sammanställning av 53 fallrapporter som beskriver missbruks- och beroendeproblematik fanns tecken till toleransutveckling i drygt hälften av fallen (3). I samma genomgång konstaterar författarna att det inte finns tillräckligt med studier på höga doser zolpidem (3).

Abstinenssymtom har beskrivits efter abrupt utsättning av zolpidem (1) och ett generaliserat toniskt-kloniskt epileptiskt anfall har beskrivits vid abrupt utsättning hos en kvinna som tagit 50-100 mg zolpidem per dag under längre tid (4).

Överdosering av zolpidem ökar risken för sömnambulism med komplexa sömnbeteende, såsom att köra bil, laga mat eller ha sex utan att komma ihåg det efteråt (1,5). Risken för psykomotorisk nedsättning dagen därpå ökar om en högre dos än den rekommenderade används (1). 2018 uppmanade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA tillverkarna av zolpidem att sänka den rekommenderade dosen från 10 mg till 5 mg hos kvinnor, eftersom data ska ha visat att zolpidemkoncentrationen i blod morgonen därpå fortfarande kan vara så hög att förmågan till uppmärksamhetskrävande aktiviteter, såsom bilkörning, kan vara nedsatt, även utan subjektiva symtom (6) Enligt FDA ska kvinnor vara mer känsliga för denna risk eftersom zolpidem generellt elimineras långsammare hos kvinnor (6).

I en översiktsartikel rapporteras att zolpidem har associerats till en dosberoende ökad risk för pankreatit i en fall-kontroll-studie (7). Författarna till översikten påpekar dock att det inte finns någon tydlig mekanism och att fler studier behövs innan man kan säga att det finns ett kausalt samband (7).

Allvarlig överdosering kan leda till medvetandesänkning och koma samt dödsfall (1). Fall med överdoseringar som orsakat medvetslöshet finns beskrivet i litteraturen, men i de fall vi har hittat har detta skett vid högre doser, från 200 mg och mer (8). Användning av 60 mg zolpidem har associerats till nysningar i en fallrapport (9).

Referenser:
  1. SPC Stilnoct (zolpidem). Sanofi AB. Tillgänglig på fass.se. Citerad 2022-03-02
  2. FDA Label Ambien (zolpidem). Sanofi-Aventis. Tillgänglig på accessdata.fda.gov. Citerad 2022-03-02
  3. Victorri-Vigneau C, Dailly E, Veyrac G, Jolliet P. Evidence of zolpidem abuse and dependence: results of the French Centre for Evaluation and Information on Pharmacodependence (CEIP) network survey. Br J Clin Pharmacol. 2007 Aug;64(2):198-209. Epub 2007 Feb 23. PMID: 17324242; PMCID: PMC2000636.
  4. Hadinezhad P, Hosseini SH. Zolpidem withdrawal seizure in an Iranian young woman: A case presentation. Caspian J Intern Med. 2021;12(Suppl 2):S376-S378. PMID: 34760086; PMCID: PMC8559642.
  5. MacFarlane J, Morin CM, Montplaisir J. Hypnotics in insomnia: the experience of zolpidem. Clin Ther. 2014 Nov 1;36(11):1676-701. Epub 2014 Nov 19. PMID: 25455931.
  6. Questions and Answers: Risk of next-morning impairment after use of insomnia drugs; FDA requires lower recommended doses for certain drugs containing zolpidem (Ambien, Ambien CR, Edluar, and Zolpimist) (2018). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Tillgänglig på https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/questions-and-answers-risk-next-morning-impairment-after-use-insomnia-drugs-fda-requires-lower
  7. Brandt J, Leong C. Benzodiazepines and Z-Drugs: An Updated Review of Major Adverse Outcomes Reported on in Epidemiologic Research. Drugs R D. 2017 Dec;17(4):493-507. PMID: 28865038; PMCID: PMC5694420.
  8. De Donatis D, Porcelli S, Serretti A, Gaspari D, Caltagirone SS, Giupponi G, Ferraro M, Conca A, Florio V, Zernig G, Mercolini L. Extremely High-Dosage Zolpidem Poisoning With Favorable Outcome. J Clin Psychopharmacol. 2021 Mar-Apr 01;41(2):222-223. PMID: 33587390.
  9. Amraei R, Parsa A, Babaeian M. Zolpidem-induced sneezing: A case report of positive rechallenge. Medicine (Baltimore). 2018 Mar;97(9):e9918. Erratum in: Medicine (Baltimore). 2018 May;97(19):e0749. PMID: 29489694; PMCID: PMC5851732.