Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Idelalisib og DOAK



Fråga: Pas med kjent Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) diagnostisert i 2012. Behandles p.t. med idelalisib (Zydelig) fra april 2022, nå høye, men stabile leukocytter. Dyp venetrombose (DVT) påvist desember-22, uten klar utløsende årsak. DVT også i 2015, da i forbindelse med progresjon av KLL. Han har hatt god effekt av Fragmin (dalteparin), ønsker nå gjerne å bytte til tablettbehandling.

Ved interaksjonssøk på Eliquis (apiksaban) og Zydelig ikke funn, men behandlende hematolog anbefale også å rådføre med farmasøyt vedrørende evt overgang til NOAK. Øvrig står han på Bactrim (sulfametoksasol, trimetoprim) 1 tabl x 1. Valtrex (valaciklovir) 1 tabl x 2. Ønsker en vurdering om det er uproblematisk å skifte til NOAK, evt om det anbefales annen behandling videre for hans DVT. Fra en allmennlege.

Svar: Venøs tromboembolisme (VTE) er assosiert med KLL, og spesielt hos de pasientene som har sekundær primær cancer (1). En teori er at aktive KLL-celler frigjør prokoagulerende mikrovesikler samt beta-2 mikroglobulin. Det er også høyere risiko for VTE i behandlingsperioder versus perioder med «vent og se», samt hos pasienter med en historikk med VTE før diagnose av blodkreft (1).

For VTE ved kreftsykdom har utviklingen vært fra warfarin til lavmolekylære hepariner og DOAK (2). DOAK er aktuelle alternativer for peroral profylakse, og for noen krefttyper (f.eks. gastrointestinal) har f.eks. apiksaban gitt mindre risiko for blødning enn edoksaban og rivaroksaban (2). Mange pasienter som ikke har kreft, og som behandles med apiksaban eller rivaroksaban, reduserer dosen etter 3-6 mnd. Dette tiltaket er ikke blitt studert blant pasienter med kreft, og lav-dose DOAK er foreløpig ikke anbefalt (2).

Den primære metabolitten til idelalisib (Zydelig), GS-563117, er en sterk hemmer av CYP3A. CYP3A4 er et viktig legemiddelmetaboliserende enzym, og utvidet produktomtale (SPC) viser til en omfattende liste av legemidler som kan få økt eksponering ved kombinasjonsbehandling (f.eks. warfarin) (3). Idelalisib gir sannsynligvis ikke relevant hemming av P-gp. En risiko for hemming av P-gp i den gastrointestinale kanalen, som kan føre til økt eksponering for sensitive substrater for intestinal P-gp som dabigatraneteksilat, kan ikke utelukkes (3). Apiksaban metaboliseres via flere eliminasjonsveier, men i hovedsak via CYP3A4/CYP3A5 (4). Apiksaban er substrat for transportproteiner, P-gp og brystkreft resistensprotein (BCRP). Edoksaban er minimalt metabolisert av CYP3A4, det kan være et substrat for P-gp, men påvirkes ikke av andre transportproteiner (5).

Stockley`s Drug Interactions i MedicinesComplete fant ingen interaksjon mellom Zydelic og Eliquis, og ingen interaksjon mellom Zydelic og Lixiana (6). Ingen funn i interaksjonsanalysen i Felleskatalogen for de tre legemidlene (7). Tilsvarende (ingen interaksjoner mellom de aktuelle legemidlene i Micromedex (8). Merk at den ene kilden (6) reagerte på samtidig potensiell bruk av 2 DOAK (alle tre legemidlene ble kjørt i analysen), mens den andre (7) ikke gjorde det. Viser at interaksjonskilder kan være forskjellige, og at de kanskje ikke er fullt oppdaterte på interaksjoner.

RxList (9) er en kilde som beskriver en interaksjon mellom idelalisib og apiksaban:

IDELALISIB ORAL AND APIXABAN ORAL: Avoid or use alternative drug -idelalisib oral will increase the level or effect of apixaban oral by altering drug metabolism. Idelalisib affects drugs that are broken down by certain liver enzymes and should not be combined with them. -idelalisib oral will increase the level or effect of apixaban oral by affecting hepatic/intestinal enzyme CYP3A4 metabolism. Idelalisib is a strong CYP3A inhibitor; avoid coadministration with sensitive CYP3A substrates

Samme kilde finner ingen interaksjon mellom idelalisib og edoksaban, eller mellom idelalisib og rivaroksaban (9).

Kilde (5) viser til: “Experts recommend avoiding the combination of apixaban with a strong CYP3A4 (kilden klassifiserer idelalisib som dette) and P-gp inhibitor. If the combination of apixaban and strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, reduce the dose of apixaban by 50% if on a regimen of 5 to 10 mg by mouth twice daily.2 Concomitant use is not recommended for dosing regimens of 2.5 mg by mouth twice daily.2 Empirical reduction of standard apixaban doses is not recommended when co-administrated with moderate CYP3A4 inhibitors. Strong inducers of CYP3A4 or P-gp should be avoided with apixaban use.2,128 “

Tabell 7 i kilde (2) viser også til samme forsiktighetsregel mht til DOAK og sterke hemmere av CYP3A4, og konkluderer: «The studies on DOACs as treatment for cancer-associated VTE show that edoxaban, rivaroxaban and apixaban are treatment options for all cancer patients with VTE, but careful consideration needs to be taken regarding renal function, drug interactions, thrombocytopenia, and surgical procedures including biopsies. The risk of major bleeding in gastrointestinal cancer patients is perhaps less for apixaban than for edoxaban and rivaroxaban, especially for resected gastrointestinal cancer. There is a need for more clinical data on drug–drug interactions, but it is recommended to avoid strong inducers and inhibitors of CYP3A4 and P-glycoprotein. Incidental VTE may be false, but have a recurrence rate that is close to symptomatic VTE, and it is, therefore, reasonable to treat them the same way. Thromboprophylaxis should be considered for hospitalized cancer patients and cancer outpatients at high risk of VTE. Data on arterial thrombosis in cancer patients are starting to emerge, but there is a lack of clinical trial results.”

Overstående skulle gi et grunnlag for valg av DOAK, evt valg med dosetilpasning. Foreslår å videresende RELIS svar til hematolog. Minner om at det er mulig å monitorere DOAK (se https://www.farmakologiportalen.no/).

Referenser:
  1. Gade IL, Riddersholm SJ et al. Venous thromboembolism in chronic lymphocytic leukemia: a Danish nationwide cohort study. Blood Adv. 2018; 13; 2(21): 3025–3034.
  2. Dahm AEA. Cancer and Thrombosis: New Treatments, New Challenges. Med. Sci. 2021; 9(2): 41.
  3. SPC. Zydelig. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zydelig-epar-product-information_no.pdf. Besøkt 11. januar 2023.
  4. SPC. Eliquis. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/eliquis-epar-product-information_no.pdf. Besøkt 11. januar 2023.
  5. Mar PL, Gopinathannair R et al. Drug Interactions Affecting Oral Anticoagulant Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15:e007956.
  6. Stockely`s Drug Interactions. https://www.medicinescomplete.com/#/interactions/stockley?terms=zydelig,edoxaban,eliquis. Besøkt 11. januar 2023.
  7. https://www.felleskatalogen.no/medisin/interaksjon#. Besøkt 11. januar 2023.
  8. https://www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm. Besøkt 12. januar 2023.