Metotreksat og vedvarende impotens og nedsatt livsglede
Fråga: Det dreier seg om en pasient som har fått metotreksat i fire måneder for et par år siden, og som etter det opplevde impotens og nedsatt livsglede som har vedvart. Er det rapportert slike bivirkninger som vedvarer på metotreksat, eller er det lite sannsynlig. Han er også kraftig angrepet med en vanskelig behandlingsbar arthritis urica.
Svar: I følge godkjent preparatomtale er impotens og/eller redusert libido sjeldne bivirkninger ved bruk av metotreksat (rapportert hos 1:1000 - 1:10 000 pasienter). Depresjon og humørendringer er også angitt å være sjeldne bivirkninger (1). Det er imidlertid ikke angitt hvor lenge slike bivirkninger kan vedvare (1).
Det er publisert flere kasuistikker på impotens ved bruk av metotreksat, og noen av de nyeste kasuistikkene gjengis kort nedenfor:
En 50 år gammel mann med plakkpsoriasis hadde brukt oral metotreksat 15 mg per uke i 3 uker. Ved legebesøk klagde ham på impotensproblemer (men ikke redusert libido) som hadde vart i om lag 2 uker. Han hadde ikke tidligere hatt slike problemer. Impotensproblemene forsvant helt innen 4 uker etter bytte fra metotreksat til infliksimab (2).
En 54 år gammel mann med plakkpsoriasis hadde brukt oral metotreksat 10 mg per uke i 6 måneder, etterfulgt av doseøkning til 20 mg i 3 måneder, hvorpå han opplevde intermitterende impotens og generelt nedsatt libido. Pasienten brukte for øvrig amlodipin mot hypertensjon. De seksuelle bivirkningene forsvant helt innen 3 uker etter seponering av metotreksat (2).
En 58 år gammel mann med erytrodermi hadde brukt metrotreksat 7,5 mg ukentlig i 9 måneder før han fikk impotensproblemer. Impotensplagene forsvant i løpet av 2 uker etter seponering av metotreksat, men kom tilbake 2 måneder etter at behandling med metotreksat ble gjenopptatt. Blodprøve vist forhøyet nivå av testosteron, seksualhormonbindende globulin, dihydrotestosteron og folikkelstimulerende hormon (3).
En 42 år gammel mann med psoriasisartritt brukte oral metotreksat 7,5 mg per uke og i tillegg indometasin. Ett år etter oppstart med metotreksat fikk han erektil dysfunksjon samt asymmetrisk bilateral gynekomasti. Blodprøver viste normale nivå av kjønnshormoner. Metotreksatdosen ble redusert og impotensen og gynekomastien forsvant i løpet av noen uker (4).
En 30 år gammel mann med psoriasisartritt hadde brukt oral metotreksat 7,5 mg per uke sammen med indometasid og deflazakort i 2 år før han fikk erektil dysfunksjon og asymmetrisk bilateral gynekomasti. Også hos denne pasienten viste blodprøvene normale nivå av kjønnshormoner. Impotensen og gynekomastien forsvant i løpet av noen uker etter seponering av metotreksat (4).
Forfatterne av disse to siste kasuistikkene viser til 13 tidligere publiserte kasuistikker på impotens ved bruk av metotreksat. I disse tilfellene oppsto impotenssymptomene i løpet av 2 uker til 4 år etter oppstart med metotreksat og den ukentlige dosen varierte fra 5 til 20 mg. Symptomene gikk tilbake i løpet av få uker etter seponering eller dosereduksjon av metotreksat (4).
Vi har prøvd å se nærmere på disse tidligere publiserte kasuistikkene, men et par kasuistikker er på henholdsvis fransk og spansk og dermed ikke så lett tilgjengelig. Hvis vi skal oppsummere tilgjengelig litteratur ser det ut til at de fleste pasientene som opplevde impotensproblemer valgte å avslutte metotreksatbehandlingen eller redusere dosen, hvorpå impotensproblemene forsvant. I ett tilfelle er det angitt at pasienten, på grunn av god terapeutisk effekt, valgte å fortsette metotreksatbehandlingen til tross for impotensproblemer (6). Vi kan ikke se at det er publisert noen tilfeller på vedvarende impotensproblemer etter at metotreksat har blitt seponert. Dette kan imidlertid være et resultat av publikasjonsbias. Noen forfattere angir at revmatoid sykdom i seg selv er assosiert med økt forekomst av seksuelle bivirkninger, men i de fleste publiserte kasuistikkene ble pasientens grunnsykdom forbedret under behandlingen med metotreksat. Årsakssammenhengen mellom metotreksat og impotensproblemene styrkes også i flere av kasuistikkene ved tilsynelatende dose-responsforhold (bivirkningsdebut etter doseøkning, og bedring etter dosereduksjon). Hos enkelte pasienter kom impotensplagene tilbake ved re-oppstart med metotreksat (positiv re-eksponering) (2-6).
Den norske bivirkningsdatabasen inneholder ingen rapporter om vedvarende impotensproblemer etter seponering av metotreksat (7*). Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) inneholder om lag 70 rapporter om impotens som mistenkt bivirkning av metotreksat. I noen av disse rapportene er det oppgitt at pasienten ikke var blitt bra av impotensproblemene (not recovered), men rapportene inneholder generelt lite utdypende informasjon om hendelsesforløp. Det er blant annet i mange tilfeller ikke angitt om pasienten har seponert metotreksat eller om behandlingen har fortsatt. I tillegg er noen av tilfellene rapportert kort tid etter bivirkningsdebuten (8**). Det er dermed ikke mulig å trekke noen sikre konklusjoner om risiko for vedvarende impotens tross seponering av metotreksat basert på dette materialet.
Mekanismen for metotreksatindusert seksuell dysfunksjon er ukjent. Metotreksat blokkerer aktiviteten til interleukin-1, som er vist å påvirke sekresjonen av hypofysehormoner, inkludert prolaktin. Metotreksat kan også hemme produksjonen av nitrogenmonoksid (NO), som er en vasoaktiv neurotransmittor involvert i penisereksjon (2). Noen forfattere spekulerer også i om metotreksat gjennom effekt på leveren kan forstyrre østrogen-testosteronbalansen, eller om metotreksat kan påvirke intracellulære testosteronreseptorer (4).
KONKLUSJON
Det er rapportert om flere tilfeller på impotens og/eller redusert libido som trolig skyldes bruk av lavdose metotreksat. Pasientene har imidlertid blitt kvitt disse plagene ved seponering eller dosereduksjon av metotreksat, og vi har ikke funnet opplysninger om vedvarende impotensproblemer lenge etter at metotreksat har vært seponert.
Vi har for lite opplysninger om pasienten og hendelsesforløpet til å kunne gi noen klare vurderinger av dette konkrete tilfellet. Det oppgis at pasienten har vanskelig behandlingsbar urinsyregikt, og det bør vurderes om pasientens impotensplager kan ha sammenheng med denne grunnsykdommen. Man kan også spekulere i om impotensplagene kan ha vært utløst av metotreksat og senere opprettholdt av utilstrekkelig behandlet grunnsykdom.
*) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning. **) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Pfizer. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 3. september 2012)
- Wylie G, Evans CD et al. Reduced libido and erectile dysfunction: rarely reported side-effects of methotrexate. Clin Exp Dermatol 2009; 34(7): e234.
- Penninga EI, Larsen HK, Andersen SE. Impotens forårsaget af behandling med methotrexate. Ugeskr Laeger 2008; 170(5): 354.
- Aguirre MA, Vélez A et al. Gynecomastia and sexual impotence associated with methotrexate treatment. J Rheumatol 2002; 29(8): 1793-4.
- Thomas E, Koumouvi K et al. Impotence in a patient with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. J Rheumatol 2000; 27(7): 1821-2.
- Blackburn WD Jr, Alarcón GS. Impotence in three rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthritis Rheum 1989; 32(10): 1341-2.
- Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 14. februar 2013.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 14. februar 2013.