Intravenøs immunglobulin og lungeemboli

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: en pasient med Wegeners granulomatose med affeksjon av flere organer utviklet lungeemboli under behandling med Octagam (intravenøs immunglobulin). Pasienten fikk akutt innsettende brystsmerter omlag 10 dager etter den siste infusjonen, med noe symptombedring før senere forverring, og lungeemboli ble påvist om lag 20 dager etter infusjonen. Pasienten bruker flere legemidler, deriblant prednisolon, inhalasjonsmedisiner på grunn av KOLS, Lipitor (atorvastatin) og Cozaar Forte (losartan/hydroklortiazid). Det siste halve året har dosen av Octagam vært 45 gram hver 3.uke. Denne er dosert ut fra pasientens vekt (>100 kg), men pasienten har gått en del ned i vekt den siste tiden uten at Octagam-dosen er justert. Pasienten har nå fått behandling med Klexane med overgang til Marevan (warfarin). Det er ikke funnet andre underliggende årsaker til pasientens lungeemboli enn grunnsykdommen (Wegeners) samt pasientens bruk av Octagam, og det ønskes informasjon/råd i forhold til eventuell videre behandling med Octagam.

Svar: Intravenøs immunglobulin (IVIg) er en konsentrert løsning av immunglobuliner (primært IgG) laget fra en samlet pool fra humane donerer. IVIg brukes på ulike indikasjoner, deriblant immunsvikt og autoimmune sykdommer. Flere tilfeller av tromboembolisme (TE) er rapportert ved bruk av IVIg, inkludert både arterielle tilfeller som hjerteinfarkt og hjerneslag, samt venøse tilfeller som lungeemboli og dyp venetrombose (1-8). Enkelte pasienter har fått både arterielle og venøse tromber (3). Den eksakte forekomsten av TE ved bruk av IVIg er ukjent, og varierer mellom ulike datasett fra 1 til 17 % (3, 4). Noen pasienter har utviklet TE etter nylig oppstart med IVIg, mens andre har fått en rekke behandlingssykluser før TE oppsto; opptil 18 behandlingssykluser er nevnt i ett datasett (3). Mortaliteten angis å være i området 15-30 % (3, 4), og har i følge en kilde vært høyest ved arterielle tromber (3).

En litteraturgjennomgang fra 2006 av tidligere publiserte tilfeller på TE ved bruk av IVIg presenterer data på 92 pasienter. Førtien prosent av tilfellene oppsto mindre enn 4 timer etter infusjonen, 67 % innen 24 timer, og bare 10 % av tilfellene mer enn 1 uke etter administrasjon. Venøse tromber var mindre hyppig enn arterielle (31 versus 61 tilfeller), og de venøse trombene oppsto generelt lengre tid etter administrasjon enn de arterielle; 56 % av de venøse tilfellene oppsto mer enn 24 timer etter administrasjon, mot 25 % av de arterielle tilfellene (3).

I en nylig publisert retrospektiv kohortestudie med 303 IVIg-behandlede pasienter ble TE registrert hos 50 pasienter (17 %), hvorav 5 hadde Wegeners granulomatose. Det var omtrent like mange tilfeller av venøse og arterielle tromber, og mortaliteten var 32 %. Også her oppsto venøse tromber lengre tid etter infusjon av IVIg enn de arterielle trombene, median latenstid var henholdsvis 10 dager og 1 dag. Pasienter som fikk TE var eldre og fikk høyere IVIg-doser (589 versus 387 mg/kg/dag) enn pasienter som ikke utviklet TE (4).

Mekanisme
Flere mulige mekanismer for den økte risikoen for TE ved bruk av IVIg er foreslått. Den viktigste antas å være økning i plasmaviskositet. Dette angis å være doserelatert, og kan vedvare i flere uker. Plasmaviskositeten korrelerer med nivå av IgG, og halveringstiden til IgG er opptil 18-32 dager. Hos de fleste pasientene er viskositetsøkningen ikke av klinisk betydning, men hos predisponerte pasienter antas dette å medvirke til økt risiko for utvikling av TE. Det er videre angitt at IVIg potensielt kan føre til økt nivå og aktivering av blodplater, samt frigivelse av cytokiner som medfører arteriell vasospasme. Dette kan teoretisk ytterligere bidra til økt risiko for trombosedannelse og iskemi (2-8). Det er også vist tilstedeværelse av klinisk relevante mengder av koagulasjonsfaktor XIa i enkelte IVIg produkter. I 2010 ble for eksempel Octagam trukket både fra det europeiske og det amerikanske markedet på grunn av økt forekomst av TE og funn av relativt høyt innhold av faktor XIa i enkelte batcher (5, 9). Preparatet kom imidlertid rask på markedet igjen etter at produsenten kunne dokumentere forbedringer i produksjonsprosessen, samt adekvat trombogenisitetstesting før omsetning av produktet. Det kan nevnes at TE forårsaket av prokoagulant i produktet (faktor XIa) forventes å oppstå i løpet av de første 24 timene etter administrasjonen (5).

En nylig publisert retrospektiv studie initiert av FDA avdekket TE samme dag som infusjonen hos 233 (1,6 %) av totalt 14 944 IVIg-behandlede pasienter i perioden 2008-2012. Sekstisyv prosent av tilfellene var venøse. Forekomsten av TE var noe forskjellig mellom ulike IVIg-produkter, og var ikke-signifikant forhøyet for Octagam. Forfatterne fant målbare nivåer av faktor XIa i tilfeldige batchprøver fra 2013 for fem av IVIg-produktene, deriblant Octagam. Nivåene av faktor XIa var 100 ganger lavere enn det som tidligere ble satt i sammenheng med økt forekomst av TE, men alle produktene var assosiert med en doserelatert induksjon av trombindannelse i humant plasma. Forfatterne angir at disse resultatene viser behov for kontinuerlig evaluering av prokoagulerende aktivitet og av produksjonsprosessen for IVIg-produkter (6).

Re-eksponering
I flere av de publiserte tilfellene av TE ved bruk av IVIg angis det at pasienten hadde tidligere historikk på TE. Det er imidlertid sjeldent spesifisert hvorvidt dette også var under behandling med IVIg, og eventuell re-eksponering med IVIg etter en TE oppstått under behandlingen er generelt lite omtalt. I de fleste tilfellene hvor videre behandlingsstrategi er nevnt er det angitt at IVIg-behandlingen ikke ble reinsatt. I en artikkel som beskriver TE hos seks pasienter som fikk IVIg er det angitt at IVIg ble reinsatt hos to pasienter 6-8 uker etter TE-hendelsen (henholdsvis hjerteinfarkt og hjerneslag). Pasientene fikk ytterligere 2-4 infusjoner under nøye monitorering uten at det tilkom nye episoder med TE. Ved re-eksponeringen var IVIg-regimet endret fra 1 g/kg/dag i 2 dager da TE oppstod, til 0,4 g/kg/dag i 5 dager, og infusjonshastigheten var redusert til < 10 g/time. Bakgrunnen for dette var rapporter som har antydet økt risiko for TE ved høy infusjonshastighet. Det fremgår at i alle fall en av pasientene fikk behandling med acetylsalisylsyre ved re-eksponeringen, noe som forfatterne angir muligens kan ha hindret nye arterielle tromber (3).

Ytterligere en kasuistikk beskriver re-eksponering med IVIg hos en pasient med immuntrombocytopeni som fikk hjerteinfarkt få timer etter infusjon av IVIg. Pasienten fikk en ny kur med IVIg 4 uker senere, uten noen ny TE-episode (IVIg-dose og infusjonshastighet ved re-eksponering er ikke angitt) (10). En kasuistikk fra 2002 beskriver derimot et fatalt tilfelle av re-eksponering for IVIg hos en 33 år gammel overvektig kvinne som utviklet dyp venetrombose 1 uke etter administrasjon av IVIg (0,4 g/kg/dag i 5 dager) mot Evans`s syndrom. Hun fikk initialt heparin med overgang til warfarin. Fem måneder senere fikk hun høydose steroider intravenøst samt IVIg 30 g/dag i 5 dager. Seks timer etter siste administrasjon av IVIg fikk hun akutt pustebesvær og døde etter kort tid. Diffuse lungeembolier bilateralt ble påvist ved obduksjon (7).

Risikofaktorer
En rekke risikofaktorer for utvikling av TE ved bruk av IVIg er nevnt, deriblant bruk av høy dose og høy infusjonshastighet. Av pasientrelaterte risikofaktorer nevnes blant annet høy alder, tidligere TE-episoder, arvelige trombofilier, koronarsykdom, hypertensjon, fedme, diabetes, hyperlipidemi, østrogenbruk og immobilitet (2-11). I en studie var fedme og immobilitet spesifikke risikofaktorer for venøs TE; mens hypertensjon, koronararteriesykdom og høy alder var spesifikke risikofaktorer for arteriell TE (12). En kasuskontrollstudie viste 10 ganger økt risiko for IVIg-assosiert TE hos pasienter som hadde 4 eller flere kardiovaskulære risikofaktorer for TE (13).

IVIg doseres etter vekt, og en kilde angir at hos overvektige kan dette føre til høye intravaskulære konsentrasjoner av IVIg med korresponderende høy serumviskositet (7). I en studie var bruk av diuretika også en egen risikofaktor, noe som antas å skyldes dehydrering og dermed økt blodviskositet (4). Det bør også nevnes at tilfeller av TE er rapportert ved bruk av IVIg hos pasienter uten kjente risikofaktorer (2).

Bruk av IVIg hos risikopasienter
Tidligere TE er ikke angitt som en direkte kontraindikasjon for bruk av IVIg, men preparatomtalen angir at det bør utvises forsiktighet ved bruk hos overvektige pasienter og hos pasienter med risikofaktorer for tromboemboliske hendelser (slik som høy alder, hypertensjon, diabetes mellitus og tidligere karsykdom eller trombotiske episoder, pasienter med ervervet eller arvelig trombosetendens, pasienter som er immobilisert i lengre perioder, pasienter med alvorlig hypovolemi, pasienter med sykdom som øker blodviskositeten). Hos pasienter med risiko for tromboemboliske bivirkninger skal IVIg-produkter administreres med så lav infusjonshastighet og lav dose som praktisk mulig (1).

En kilde angir at man om mulig bør unngå bruk av IVIg hos pasienter med risikofaktorer for TE. Dersom det ikke finnes annen behandling for pasientens sykdom bør en nøye nytte-/risikovurdering foretas (14). Flere andre forfattere anbefaler også en grundig nytte-risikovurdering hos risikopasienter, og understreker at man hos risikopasienter bør tilstrebe god hydrering før administrasjonen, bruke lav infusjonshastighet og unngå bruk av høye doser (2, 3, 11). Flere forfattere angir at den daglige dosen bør administreres over minst 8 timer for å minimere risikoen, og pasienter med høy risiko for å utvikle trombose bør ikke få doser over 400 mg/kg/dag (4, 14). Oppslagsverket UptoDate anbefaler infusjonsrate <3000 mg/time eller 50 mg/kg/time (2). Det presiseres også at infusjonsraten ikke bør baseres på pasientens toleranse for legemidlet, da TE kan oppstå selv etter mange tidligere ukompliserte infusjoner (2, 4). Hos pasienter med hyperviskositetssyndrom bør pasientens blodviskositet før administrasjonen måles. Videre anbefales tett oppfølging med tanke på tegn og symptomer på trombose minst 2 uker etter administrasjon, og pasienten bør unngå flyreise eller langvarig immobilisering i dagene etter infusjonen (2, 7).

Enkelte forfattere angir at man kan vurdere forebyggende behandling med platehemmere (lavdose acetylsalisylsyre eller klopidogrel) eller antikoagulantia som for eksempel lav molekylært heparin, men effekten av dette på risiko for IVIg-indusert TE er lite undersøk (2, 3, 14).

OPPSUMMERING
Ut fra tilgjengelig dokumentasjon om risikofaktorer for utvikling av IVIg-assosiert TE vil den aktuelle pasienten ha økt risiko for å utvikle ny TE under behandling med IVIg. Det er vanskelig for RELIS å gi noen konkrete råd i det aktuelle tilfellet, men videre behandling bør etter vår vurdering bare skje etter en nøye nytte/-risikovurdering og under forutsetning av at det ikke foreligger tryggere behandlingsalternativer. Ved administrasjon av IVIg hos risikopasienter anbefales god hydrering og lav infusjonshastighet. Høye doser bør unngås. Det er også viktig med tett monitorering for tegn og symptomer på trombose i minst 2 uker etter administrasjon.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Octagam. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 14.01.2015).
2. Silvergleid AJ, Berger M. Intravenous immune globulin: adverse effects. Version 15.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. juli 2014).
3. Marie I, Maurey G et al. Intravenous immunoglobulin-associated arterial and venous thrombosis; report of a series and review of the literature. Br J Dermatol 2006; 155(4): 714-21.
4. Ramírez E, Romero-Garrido JA et al. Symptomatic thromboembolic events in patients treated with intravenous-immunoglobulins: results from a retrospective cohort study. Thromb Res 2014; 133(6): 1045-51.
5. Funk MB, Gross N et al. Thromboembolic events associated with immunoglobulin treatment. Vox Sang 2013; 105(1): 54-64.
6. Sridhar G, Ekezue BF et al. Immune globulins and same-day thrombotic events as recorded in a large health care database during 2008 to 2012. Transfusion 2014; 54(10): 2553-65.
7. Emerson GG, Herndon CN et al. Thrombotic complications after intravenous immunoglobulin therapy in two patients. Pharmacotherapy 2002; 22(12): 1638-41.
8. Lee YJ, Shin JU et al. A case of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism after intravenous immunoglobulin therapy. J Korean Med Sci 2007; 22(4): 758-61.
9. European Medicines Agency (EMA). Octagam -lifting of suspension. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Octagam/human_referral_000265.jsp&mid=WC0b01ac0580024e99 (Sist oppdatert: 19.11.2013)
10. Hefer D, Jaloudi M. Thromboembolic events as an emerging adverse effect during high-dose intravenous immunoglobulin therapy in elderly patients: a case report and discussion of the relevant literature. Ann Hematol 2005; 84(6): 411-5.
11. Micromedex® 2.0 (online). Immune globulin (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: Februar 2015).
12. Paran D, Herishanu Y et al. Venous and arterial thrombosis following administration of intravenous immunoglobulins. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16(5): 313-8.
13. Caress JB, Hobson-Webb L et al. Case-control study of thromboembolic events associated with IV immunoglobulin. J Neurol 2009; 256(3): 339-42.
14. Katz U, Shoenfeld Y. Review: intravenous immunoglobulin therapy and thromboembolic complications. Lupus 2005; 14(10): 802-8.