Cisordinol depot® og CYP2D6 og seksuelle bivirkninger, samt bytte til Risperdal Consta®

Fråga: Lege har en ny pasient med tidligere målt CYP2D6 genmultiplikasjon. Pasienten står nå på Cisordinol depot® (zuklopentiksol) 400 mg / 2 uker og siste seumkonsentrasjonsmåling viste 22 nmol/l. Han har følgende spørsmål: 1. Er det sant at en CYP2D6 overaktivitet også har en effekt på omsetting av zuklopentiksol? 2. Pasienten ønsker å bytte til Risperdal Consta® (risperidon). Hvordan skal dette i så fall gjøres? 3. I følge Felleskatalogen gir Cisordinol depot® seksuelle bivirkninger som manglende ejakulasjon (noe pasienten også klager over). Er mekanismen for denne bivirkningen kjent? Finnes det noen behandling hvis han må fortsette med Cisordinol Depot®?

Svar: 1. Metabolisme av zuklopentiksol Zuklopentiksol er tioxanten-analogen til perfenazin. Ved siden av blokade av dopaminerge reseptorer som D1 og D2 , har zuklopentiksol også hemmende effekt på adrenerge, kolinerge, serotonerge og histaminerge reseptorer i mild til moderat grad (1).

Zuklopentiksol metaboliseres hovedsakelig via CYP2D6 i leveren til farmakologisk inaktive metabolitter (2,3). Det er sett at plasmaeliminasjonshalveringstiden av zuklopentiksol er forlenget fra ca. 18 timer hos raske omsettere av CYP2D6 til ca. 30 timer hos langsomme omsettere. Vi har ikke funnet data på hva eliminasjonshastigheten av zuklopentiksol er for raske omsettere via dette isoenzymet. I utgangspunktet vil man kunne forvente en noe lavere plasmakonsentrasjon hos sistnevnte subpopulasjon. Plasmakonsentrasjonsmåling er et styringsredskap for dosering av legemiddel. Det er regnet som gullstandarden i denne sammenhengen. Dette er det nærmeste noen kommer "fasitsvaret", og reflekterer alle genetiske varianter, også genmultiplikasjon (4). Plasmakonsentrasjonen ved siste måling var 22 nmol/l, noe som ligger innenfor veiledende terapeutisk område for zuklopentiksol som er 7-30 nmol/l (5). Pasientens CYP2D6 genmultiplikasjon vil først ha betydning, når pasienten ikke oppnår ønsket plasmakonsentrasjon og tilstrekkelig effekt av legemiddelet (4).

2. Overgang til Risperdal Consta® (Risperidon)
I preparatomtalen til Risperdal finner vi produsentens anbefaling vedrørende skifte fra depot-neuroleptika. Oral risperidonbehandlingen bør starte ved det planlagte tidspunkt for ny injeksjonssprøyte (6). Pasienten bør dernest stabiliseres på den orale dose (ca. 3 uker) før overgang til depotformuleringen av risperidon (Risperidal Consta) (7).

I motsetning til zuklopentiksol metaboliseres risperidon via CYP2D6 i leveren til en farmakologisk aktiv metabolitt (9-hydroksirisperidon). Denne metabolitten sammen med risperidon utøver den antipsykotiske effekt (6).

Det er ingen kjente farmakokinetiske interaksjoner som tilsier at eventuelt bytte bør frarådes (8,9,10).

Med bakgrunn i viten om pasientens genmultiplikasjon og dosering av Cisordinol depot®, kan det anbefales å prøve standarddose med risperidon. Det er lite trolig at overaktiviteten av CYP2D6 medfører signifikant endring av antipsykotisk effekt ved risperidonbehandling, men monitorering av pasientens plasmakonsentrasjon etter 3-4 dager vil være nødvendig når pasienten har oppnådd steady-state konsentrasjon av både risperidon (etter 24 timer) og 9-hydroksirisperidon (3-4 dager).

3. Seksuelle bivirkninger
Både klassiske neurotransmittere og hormoner spiller viktige roller for normal seksuell funksjon. Dopamin, serotonin og noradrenalin er alle involvert i virkningsmekanismer for både antidepressiva og antipsykotika. Siden neurotransmittere ikke fungerer alene, men ved samspill, er ikke enkle generaliseringer pålitelige for hva som faktisk skjer in vivo. I korte trekk kan vi si at dopamin fremmer den seksuelle funksjonen. Dette er vist i studier i dyr og mennesker. Antidopaminerge stoffer er rapportert å forringe den seksuelle funksjonen ved å minske ereksjon og forsinke/hemme ejakulasjon. Serotonin har en mer kompleks virkning. Det ser ut til at forskjellige subtyper av serotoninreseptorer gir forskjellige effekter. For eksempel hemmer 5-HT2 den seksuelle funksjonen, mens 5-HT1A stimulerer. Både perifere og sentrale mekanismer kan være relevante, noe som gjør bildet enda mer komplekst. Plasmakonsentrasjonen av noradrenalin øker ved seksuell stimulering hos både menn og kvinner. Alfa-adrenerg blokade er muligens nødvendig for å få ereksjon (11).

De vanlige seksuelle bivirkningene av konvensjonell antipsykotiisk behandling ser ut til å være doseavhengige og skyldes dopaminblokade og indirekte virkninger av øket prolaktinnivå (11,12,13).

Hvis pasienten har seksuelle bivirkninger av et typisk antipsykoktikum eller av risperidon, så bør man prøve et atypisk. Teoretisk sett bør aripiprazol, som er en partiell dopaminagonist og et 3. generasjons antipsykotikum; liten grad gi seksuelle bivirkninger (11).

Antidoter til å reversere antipsykotikum-induserte seksuelle bivirkninger kan være dopaminerge stoffer eller et av de registrerte legemidlene mot seksuell dysfunksjon som sildenafil o.l. Problemet med dopaminerge legemidler er at pasienten kan få forverring av sin psykose. Sildenafil o.l kan kanskje hjelpe ved stimuleringsproblemer, men effekten på medikamentindusert hyperprolaktinemi er ukjent (11).

Hvis pasienten skal fortsette på Cisordinol depot®, kan man prøve å optimalisere dose-effekt hos pasienten ved å redusere dosen til det nivå den primære effekt og de seksuelle bivirkningene er levelige.

1. Lingjærde O, red. Psykofarmaka 2001; 4. Utg.: 168-70.
2. Dollery C, editor. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: Z30-4.
3. Dahl ML. Cytochrome P450 Phenotyping/Genotypipng in patients receiving antipsychotics. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 453-70.
4. Overlege. Klinisk farmakologi, Ullevål universitetssykehus, pers.medd. 2. september 2005.
5. Stakkestad JA, Åsberg A, red. Brukerhåndbok klinisk kjemi 2002; 2. Utg.: 589-90.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Risperdal. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 24. mai 2005).
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Risperdal Consta. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 20. april 2004).
8. Molden E (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (1. september 2005).
9. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (1. september 2005).
10. Klasco RK (Ed): Risperdal (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (1.september 2005).
11. Gitlin M. Sexual dysfunction with psychotropic drugs. Expert Opin Pharmacother 2003; 4:2259-2269.
12. Cutler J. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment. Psychoneuroendocrinol 2003; 28: 69-82.
13. Halbreich U et al. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrinol 2003; 28: 53-67.