Intramuskulær injeksjon av diazepam ved akuttilstander i psykiatrien

Fråga: Psykiatrisk sykehusavdeling bruker mye Stesolid® (diazepam) som intramuskulær injeksjon. Spør om kinetikk, biotilgjengelighet og sikkerhet. Sammenligning med rektal administrasjon ønskes også.

Svar: Det finnes ingen gode studier som entydig gir den informasjon som etterspørres for intramuskulære injeksjoner. De studier som foreligger er oftest små, gamle og har til dels brukt forskjellige formuleringer (olje, makrogol, emulsjon) av det intramuskulære preparatet og forskjellige injeksjonsteknikker og -steder. For rektal administrasjon er det heller ingen god dokumentasjon, men det foreligger noen studier ifm. introduksjon av rektalløsning.

Generelt om intramuskulære injeksjoner
Legemidler absorberes langsommere fra intramuskulære steder enn om legemidlet gis intravenøst, også langsommere enn om legemidlet gis oralt eller som rektalløsning (1). Denne administrasjonsmåten egner seg derfor dårlig der det ønskes rask absorpsjon med tidlig plasmakonsentrasjonstopp. Injeksjonsstedet spiller en stor rolle (blodgjennomstrømning), det gjør også teknikken (dybde), legemidlets egenskaper (vannløselige stoffer absorberes raskere enn fettløselige) og hjelpestoffene. Generelt vil overarmen gi raskest absorpsjon med lateral lårmuskel som nummer to. Injeksjoner i glutealmuskelen gir langsomst absorpsjon, spesielt hos kvinner, noe som kan være knyttet til forskjeller i subkutan fettdistribusjon hos kvinner og menn. Svært overvektige eller avmagrete personer kan ha unormale absorpsjonsmønstre. Intramuskulære injeksjoner kan være smertefulle for pasienter, spesielt om de settes på låret eller i overarmen. De bør derfor bare benyttes der intravenøs, rektal (som løsning) eller oral administrasjon ikke er mulig eller der det ønskes en depoteffekt.

Generelt om rektal administrering
Legemidlet absorberes generelt langsomt fra rektum, men det er vist at legemidler i mikroklyster absorberes raskere enn om man gir stikkpiller. Rektal administrasjon velges der pasienten ikke kan ta legemidlet per os, og det ikke kan eller det ikke er ønskelig å gi det intravenøst. Ved rektal administrasjon unngås også i en viss grad første-passasjeeffekten, noe som kan være gunstig for legemidler som metaboliseres i lever i utstrakt grad (f.eks. morfin). Stikkpiller er dårlig egnet der det ønskes rask absorpsjon og høy plasmakonsentrasjon.

Diazepam
Diazepam absorberes raskt og fullstendig ved oral administrasjon og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 15 til 90 min hos voksne (2). Etter intravenøs administrering oppnås straks høy konsentrasjon i organer med høy blodgennomstrømning (hjerne, hjerte, lever, nyrer) og derfor rask effekt (1). Konsentrasjonen øker langsommere i vev med liten perfusjon, og i den såkalte fordelingsfasen hvor diazepam fordeles ut til slike vev er halveringstiden meget kort (ca. 1 time), noe som etter intravenøs injeksjon ganske raskt fører til at effekten opphører. Ved gradvis frigjøring fra et injeksjonsdepot i glutealregionen blir denne fasen mindre fremtredende og går mer i ett med absorpsjons- og eliminasjonsfasen hvor halveringstiden er lang (ett døgn eller mer), og med slike injeksjoner kan man derfor oppnå mer kontinuerlig effekt. Det er ingen god korrelasjon mellom plasmakonsentrasjon og effekt (1,3).

Gitt som rektalløsning fås rask og fullstendig absorpsjon med maksimal plasmakonsentrasjon etter ca. 10 min (4,5). Dette er altså ikke så forskjellig fra intravenøs injeksjon der toppen kommer etter ca. 4 min. Fra stikkpiller er absorpsjonen mye langsommere, men fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 1.5 til 2 timer og blir ikke like høy. Det er stor interindividuell variasjon i absorpsjonshastighet (6).

Diazepam forelå tidligere både som oljebasert og emulsjonsbasert injeksjon, nå er bare den emulsjonsbaserte tilgjengelig i Norge (7). Studier som sammenligner de to formuleringene viser noe sprikende resultater. von Dardel og medarbeidere sammenlignet Diazemuls®* og Valium® (oljebasert) (6). De fant liten depoteffekt av emulsjonen, heller ikke en konsentrasjonstopp slik Valium® ga. Smerter ifm. injeksjon forekom hyppigere for Valium®. Thorn-Alquist sammenlignet effekt og plasmakonsentrasjon av 10 mg Diazemuls®* og Valium® gitt intravenøst eller iintramuskulært i lår (8). Intramuskulær teknikk var standardisert. Hun fant i likhet med von Dardel samme absorpsjonsmønster for de to intramuskulære formuleringene, men også en plasmakonsentrasjonstopp etter nærmere 2 timer. Preparatomtalen angir at denne toppen kommer etter 45-60 min (7), men basert på det som er kjent og referert ovenfor, mener vi variasjonen er større og at intervallet nok går opp mot ca. 2 timer.

Sikkerhet
Benzodiazepinene regnes som veldig sikre legemidler. Hypnotiske doser av benzodiazepiner har ikke effekt på respirasjonen hos normale personer, men forsiktighet bør utvises hos barn og pasienter med nedsatt leverfunksjon (1). I høyere doser, som ofte brukes som premedikasjon, ses en liten depresjon av alveolær ventilering, noe som kan gi respiratorisk acidose. Dette kan være mer uttalt hos KOLS-pasienter. Selv kjempestore doser er sjelden fatale om ikke andre legemidler er implisert. Selv om overdose med et benzodiazepin sjelden gir alvorlig kardiovaskulær depresjon eller respirasjonsdepresjon, kan terapeutiske doser gi nedsatt respirasjon hos pasienter med KOLS eller søvnapné.

Vanlig dose er 5-10 mg ved behov, en slik dose kan gjentas med intervaller på 10-15 min. opp til maksimalt 30 mg (1). Ved behov kan et slikt regime gjentas etter 2-4 timer, men døgndosen bør ikke overstige 100 mg. Norsk legemiddelhåndbok gir også anbefalinger ved akutt uro og alvorlig akutt psykotisk uro (9).

* Når det i teksten brukes produktnavnet Diazemuls®, er det den gamle betegnelsen på Stesolid®.

Konklusjon
Intramuskulær injeksjon av diazepam gir langsom absorpsjon og er dårlig egnet til akuttbehandling. Absorpsjonskurven påvirkes dessuten av forhold som injeksjonssted og -teknikk, kjønn og kroppsstørrelse, og det fører til stor inter- og intraindividuell variasjon. I akuttsituasjoner der diazepam ikke kan gis oralt, bør det derfor gis intravenøst eller som rektalløsning så ofte som mulig. Selv store doser diazepam vil normalt ikke gi alvorlig kardiovaskulær depresjon eller respirasjonsdepresjon.

1. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 2001; 10th ed.: 7, 400-409, 537.
2. Dollery C, editor. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: D80.
3. Lingjærde O. Psykofarmaka 2001; 4. utg.: 396.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stesolid Prefill rektalvæske, oppløsning. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 25. juli 2001).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stesolig rektalvæske, oppløsning. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 25. juli 2001).
6. von Dardel O, Mebius C, Mossberg T, Svensson B. Fat emulsion as a vehicle for diazepam. A study of 9492 patients. Br J Anaesth 1983; 55: 41-7.
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stesolid 5 mg/ml injeksjonsvæske, emulsjon. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 13. januar 2004).
8. Thorn-Alquist A-M. Parenteral use of diazepam in an emulsion formulation: a clinical study. Acta Anaesth Scand 1977; 21: 400-4.
9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004; 862.