TNF-alfa hemmere og arytmi

Fråga: Lege har en pasient med atrieflutter og AV-blokk grad 1. Det er ønskelig å bruke TNF-alfa hemmer (Enbrel). Legen spør om hva som er kjent med hensyn til arytmier og TNF-alfa hemmere.

Svar: TNF-alfa og effekter på hjerte er tidligere omtalt i en RELIS-utredning (1). TNF-alfa kan bindes til to ulike reseptorer (TNFR-1 og TNFR-2), og binding til reseptor kan raskt aktivere flere ulike nedstrøms signalveier. Således har TNF-alfa en rekke ulike effekter. I forhold til effekt på hjerte (hovedsakelig mediert via TNFR-1) ble det på begynnelsen av 90-tallet oppdaget at det var en sammenheng mellom nivået av sirkulerende TNF-alfa og grad av hjertesvikt, og det er også fastslått at TNF-alfa induserer flere komponenter som bidrar til forverrelse av hjertesvikt. Man tenkte derfor at anti-TNF-alfabehandling muligens kunne hindre utvikling av hjertesvikt. Dette er prøvd ut i store randomiserte placebokontrollerte studier både for infliksimab og etanercept, men begge ble avbrutt fordi effekt uteble. Faktisk så man for infliksimab en økning i dødelighet og hospitalisering pga. hjertesvikt sammenlignet med placebo. Dette viser antagelig kompleksiteten forbundet med TNF-alfa, og at det er avgjørende å forstå hvilke ulike signalsystemer i cellene som er involvert for å kunne forutsi en effekt (1).

Dette ligger til grunn for at man både for infliksimab, etanercept og adalimumab omtaler hjertesvikt under forsiktighetsregler, men det er kun Remicade® (infliksimab) og Humira® (adalimumab) som (foreløpig) har hjertesvikt (NYHA klasse III/IV) som kontraindikasjon (2,3,4).

Ifølge preparatomtalen til infliksimab er arytmi sett som en mindre vanlig bivirkning i kliniske studier av preparatet (2), men er ikke beskrevet i den norske preparatomtalen til etanercept eller adalimumab (3,4). I den amerikanske preparatomtalen er imidlertid arytmi beskrevet å være sett hos <5 % av pasienter som ble behandlet med adalimumab (5),

I WHOs internasjonale bivirkningsdatabase* er det per i dag ca. 80 rapporter på arytmi assosiert med etanercept, ca. 70 rapporter assosiert med infliksimab og ca. 20 rapporter assosiert med adalimumab (6).

Ved søk i aktuelle databaser (PubMed, Embase) og oppslagsverk (7) har vi ikke funnet ytterligere dokumentasjon om TNF-alfa hemmere og arytmi.

Konklusjon
Da TNF-alfa hemmerne er en relativt ny gruppe legemidler anses sikkerhetsinformasjonen å være mangelfull. Vi har ikke funnet beskrivelse av arytmi assosiert med TNF-alfa hemmere utover det som er nevnt i preparatomtalene. At det ikke nevnes for etanercept betyr ikke nødvendigvis at det ikke er assosiert med denne TNF-alfa hemmeren. I WHOs bivirkningsdatabase finnes det rapporter på arytmi assosiert med alle TNF-alfa hemmere.

* WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

1. RELIS database 2003; spm.nr. 371, RELIS Øst. (www.relis.no)
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remicade. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 01.08 2005).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Enbrel. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 01.08 2005).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Humira. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 01.08 2005).
5. Physicians' Desk Reference (electronic version). Humira. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (20.10 2005).
6. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 20.10 2005.
7. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's side effects of drugs 2000; 14th ed.