Nøytropeni og TNF-alfablokkere

Fråga: Lege har en pasient som tidligere har brukt etanercept (Enbrel®), og nå adalimumab (Humira®). Pasienten har god effekt, men får nøytropeni av begge preparater (laveste verdi 0,9). Benbiopsi er normal. Lege ønsker informasjon om denne bivirkningen. Er det en klasseeffekt, i så fall hvilken mekanisme kan det være? Er det er en reversibel eller ikke-reversibel bivirkning? Må behandlingen avsluttes eller kan den kontinueres med oppfølging?

Svar: Nøytrofile granulocytter utgjør normalt 50-70% av sirkulerende leukocytter. Infeksjon er hovedproblemet knyttet til både de akutte som kan være medikamentindusert, og de kroniske nøytropeniene. Vanligvis er det et nært forhold mellom antall nøytrofile granulocytter og grad av infeksjonstendens, og ubehandet er det ved alvorlig nøytropeni (< 0,5 x 10*9/l) en betydelig mortalitet (1).

Det finnes rapporter, noen med fatal utgang, på nøytropeni for alle TNF-alfablokkere (etanercept, adalimumab og infliksimab) (2,3,4). Nøytropeni er klassifisert som en sjelden (etanercept) og mindre vanlig bivirkning (adalimumab og infliksimab). Mekanismen(e) og hvorvidt dette er en klasseeffekt, er ikke klarlagt (5). I den vitenskapelige diskusjonen som var en del av den europeiske registeringsprosedyren for adalimumab står det at hendelser assosiert med myelosuppresjon og senkning av platetall vekker bekymring når det gjelder anti-TNF terapi, og at man ved leukopeni ikke kan utelukke at myelosuppresjon er årsaken (6).

Legemidler kan føre til en generell reduksjon av antall hvite blodceller (leukopeni), men selektiv reduksjon av granulocytter, som inkluderer nøytrofile, eosinofile og basofile, er mer vanlig (7). Ved alvorlig nøytropeni (agranulocytose) er antall granulocytter < 0,5 X 10*9/l, ved moderat nøytropeni 0,5-1,0 x 10*9/l og ved mild nøytropeni 1,0-1,5 x 10*9/l (1). Immun-mediert destruksjon av nøytrofile eller nedsatt produksjon av granulocytter antas å være den mest sannsynlige mekanismen for legemiddelindusert nøytropeni, som kan resultere i alvorlig nøytropeni (7).

Norsk legemiddelhåndbok angir at når agranulocytose er legemiddelindusert, restitueres beinmargen som regel raskt etter seponering, oftest innen en uke (8). Siden halveringstiden for adalimumab er lang, gjennomsnittlig terminalfasehalveringstid angitt til omkring 2 uker (3), kan det ta lengre tid i dette aktuelle tilfellet. I WHO's bivirkningsdatabase er det flere rapporter på granulocytopeni og TNF-alfablokkere. I de fleste tilfellene er ikke utfallet angitt og årssakssammenhengen ikke vurdert, men flere angir at pasientene er restituert etter seponering (9).

I preparatomtalen (SPC) til adalimumab angis det at seponering bør vurderes hos pasienter med bekreftede hematologiske verdier som signifikant avviker fra normalområdet (3).

Dersom man velger å la pasienten fortsette behandlingen med adalimumab bør pasienten følges nøye opp, og det må gis ettertrykkelig beskjed om at hvis vedkommende utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, munnsår, blødning, blekhet) under behandling må pasienten omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, skal legemiddelet seponeres (7).

Granulocytopeni er den alvorligste hematologiske bivirkning av legemidler (8). Risikoen for infeksjon er vesentlig større når granulocyttallene er fallende enn når de er stigende, og øker også med varighet av nøytropenien (10). TNF-alfa medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, og klinisk erfaring med pasienter på TNF-alfablokkere har vist at disse pasientene helt tydelig har redusert immunforsvar og lettere får infeksjoner (6). Dersom en pasient utvikler nøytropeni under behandlingen, vil dette kunne bidra til at risikoen for infeksjoner øker ytterligere.

Konklusjon Nøytropeni er en kjent men mindre vanlig bivirkning av TNF-alfablokkere, og vil kunne føre til en ytterligere forhøyet infeksjonsrisiko hos pasienten. Nøytropenien er mest sannsynlig reversibel. Dersom man ønsker å fortsette terapien kan man forsøksvis prøve med et lengre doseringsintervall. Et annet alternativ kan være å seponere adalimumab for en periode, og deretter prøve igjen med et lengre doseringsintervall. Pasienten må uansett følges opp, og full blodtelling bør tas regelmessig. Pasienten må få beskjed om at ved tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner må lege kontaktes øyeblikkelig.

1. Amundsen HF et al. Kronisk nøytropeni - inndeling og behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123(5): 624-6.
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Enbrel. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 3. april 2006).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Humira. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 20. januar 2006).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remicade. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 29. september 2005).
5. Klasco RK (Ed): Adalimumab (Drug Consult). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (1. juni 2006).
6. EMEA. Humira (EPAR). Scientific discussion. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/humira/humira.htm (sett 1. juni 2006).
7. Lee A, editor. Adverse drug reactions. 2001; 182-4.
8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (1. juni 2006).
9. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 31. mai 2006.
10. Dahl O et al, editors. Cytostatika. Medikamentell kreftbehandling 1999; 6th ed.: 74.