Zopiklon og bivirkninger av høye doser på ikke godkjent indikasjon

Fråga: Mann, ca. 50 år, med Bekhterevs sykdom. Følges av reumatolog. Utredes nå av vikarierende lege i forbindelse med smerter i begge legger. Bruker noe Nobligan (tramadol) for smerter. Har også over lengre tid brukt Imovane (zopiklon). Han har siden leggsmertene kom, tatt stadig mer zopiklon, og han bruker det først og fremst mot smerter, ikke for søvn. Han kan f.eks. ta zopiklon 3-4 ganger om dagen og synes dette er det eneste som gir lindring av leggsmertene. Legen får da to problemer: 1) han bruker zopiklon for en helt annen indikasjon enn angitt i Felleskatalogen. 2) han bruker mer enn dobbelt så høy dose som vanlig. Lege spør om RELIS har noen informasjon om 1) zopiklon brukt mot annet enn søvn? 2) andre bivirkninger enn toleranseutvikling ved bruk av så høye doser?

Svar: Zopiklon for andre indikasjoner enn søvn
Zopiklon er indisert for behandling av forbigående og kortvarige søvnvansker og som støtteterapi i begrenset tid ved kroniske søvnproblemer (1). I Micromedex (amerikansk database med legemiddelmonografier) listes flere bruksområder for legemidler. Her er det ikke oppgitt andre bruksområder for zopiklon enn insomni, hvilket betyr at det neppe finnes noen god dokumentasjon for andre indikasjoner.

Vi har også gjordt et søkt i Pubmed og Embase på zopiklon og smerte. To mindre studier har sammenlignet zopiklon 7,5 mg med placebo hos pasienter med reumatoid artritt (n=40) og fibromyalgi (n=33) (2,3). I begge disse studiene rapporterte pasientene i zopiklongruppen bedre effekt på søvn. Når det gjaldt effekt på smerte og andre parametre som ble målt, var det ingen forskjell mellom behandlingsgruppene.

Analgetisk effekt av zopiklon er studert i en musemodell (4). Her ble det sett en svak analgetisk doseavhengig virkning etter sub cutan injeksjon av zopiklon (25-125 mg/kg). Forfatterene sier at det er vanskelig å estimere kliniske effekter hos mennesker basert på en slik studie i mus, og de understreker at den analgetiske effekten var svak og kun ved svært høye doser av preparatet (ED50=86,6 mg/kg).

Bivirkninger ved bruk av høye doser zopiklon
Ved overdosering av zopiklon ses varierende grad av CNS-symptomer. I lette tilfeller kan symptomer inkludere tretthet, forvirring og søvnighet, i mer alvorlige tilfeller kan symptomene omfatte ataksi, hypotoni, hypertensjon, respirasjonsdepresjon, koma (sjelden) og død (svært sjelden) (1).

De bivirkningene som er beskrevet for zopiklon er basert på bruk av prepratet i doser på 7,5 mg inntatt om kvelden for søvn, disse er beskrevet i preparatomtalen (1). Det finnes lite littertur om bivirkninger ved bruk av høyere doser, men i en oversiktsartikkel antydes det at bruk av høyere enn anbefalt dose kan skade kognitive funksjoner (5).

Konklusjon
Det mangler klinisk dokumentasjon som tilsier at zopiklon har smertestillende effekt ved bruk i høye doser. Hos pasienter med reumatoid artritt og fibromyalgi fant man ingen effekt på smerter ved bruk av 7,5 mg zopiklon sammenlignet med placebo. Bivirkninsprofilen til zopiklon er basert på bruk av 7,5 mg om kvelden for søvn, lite er kjent om bruk av høyere doser over tid. Symptomer ved overdosering av preparatet er varierende grad av CNS symptomer.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Imovane. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 05. april 2005).
2. Drewes AM et al. Zopiclone as night medication in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1998; 27(3): 180-7.
3. Gronblad M et al. Effect of zopiclone on sleep quality, morning stiffness, widespread tenderness and pain and general discomfort in primary fibromyalgia patients. A double-blind randomized trial. Clin Rheumatol 1993; 12(2): 186-91.
4. Pick CG et al. The antinociceptive effect of zolpidem and zopiclone in mice. Pharmacol Biochem Behav 2005; 81(3): 417-23.
5. Terzano MG et al. New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf 2003; 26(4): 261-82.