Langtidseffekter av metylfenidat

Fråga: Jente bruker Ritalin® (metylfenidat) for AD/HD. Legen spør om ev. langtidseffekter f.eks. på nyre, hjerte (lest på internet), men også ev. mental påvirkning.

Svar: Metylfenidat er et sentralstimulerende middel som ligner amfetamin (1). Den nevrofarmakologiske profilen ligner også kokains (1,2). Disse blokkerer dopamin- og noradrenalinreopptak. Det resulterer i økte konsentrasjoner av dopamin og noradrenalin i sentrale synapser. Hovedvirkningen er på dopamintransporteren, og det synes å være D2-reseptorene som først og fremst stimuleres. Både farmakologiske virkninger og bivirkninger ligner således amfetaminene og kokain. Til tross for at det ble syntetisert så tidlig som i 1944, er lite kjent om virkemekanismen og virkning på mentale forstyrrelser og atferd (1,2,3).

Metabolske effekter
I preparatomtalen står det at moderat redusert vektøkning og en svak veksthemming har vært rapportert hos barn under langtidsbehandling med sentralstimulerende midler, uten at årsaksammenheng er funnet (3). Charach og medarbeidere har sett på behandling i 5 år og vekstutvikling (5). De konkluderer med at bruk av høye doser over lang tid sannsynligvis vil ha en målbar effekt på vekstutvikling hos barn i skolealder. RELIS gjorde en utredning i 2005 og konkluderte med en mulig retardasjon på 1 cm per år, men dersom behandling med stimulerende midler avsluttes mens pasienten fortsatt er i vekst, er det mulig total lengdevekst ikke påvirkes (6).

Kardiovaskulære effekter
Stimulerende midler gir moderat økning av blodtrykk (5-10 mm hos voksne) og puls (7). Dette er, ved langtidsbehandling, store nok endringer til å øke kardiovaskulær risiko.

Det er kjent at sentralstimulerende midler generelt gir en viss økt risiko for hjertearytmier av ulike slag, men det er lite dokumentert om bakgrunnen for dette og om det er risikotilstander som bør vurderes/utredes (8). Medfødt eller påvist hjertefeil som gir QT-forlengelse er imidlertid kontraindikasjon. Et normalt EKG ved oppstart gir ingen garanti for at man unngår kardiovaskulære bivirkninger av slike legemidler.

van Wolferen og medarbeidere diagnostiserte pulmonal arteriell hypertensjon (PAF) hos 3 pasienter med amfetaminmisbruk og konkluderer med at bruk av amfetaminlignende stoffer kan være en risikofaktor for utvikling av PAF (9).

Effekter på leverfunksjon
Økning i transaminaser og andre symptomer på unormal leverfunksjon er rapportert, men sammenheng med metylfenidat er ikke sikkert etablert (10). Et annet sentralstimulerende middel, pemoline (var aldri markedsført i Norge), ble trukket fra markedet i USA pga. risiko for toksisk leverskade (11). Tilsvarende er ikke sett på metylfenidat.

Effekt på nyrefunksjon
Det er ingen kjent effekt på nyrefunksjon ved langtidsbruk av metylfenidat (3,10).

Sentralnervøse effekter
Det er behov for flere prospektive studier for å fastslå om langtidsbruk av sentralstimulerende midler er assosiert med stoffmisbruk i voksen alder, depresjon eller angstlidelse, eller med utvikling av bipolare affektive tilstander eller schizofreni. Alt dette er tilstander der dopaminerg dysfunksjon er antatt å være involvert (2). 15-30% av barn med AD/HD opplever tics under behandling med sentralstimulerende midler, men disse er vanligvis forbigående (10). Dersom pasienter som har både AD/HD og tics behandles med metylfenidat, er det vanligvis trygt, men mulig legemiddelindusert forverring kan forekomme (12).

Strukturell og funksjonell utvikling av hjernen er en kontinuerlig prosess gjennom barndom og voksen alder (2). Hvorvidt metylfenidat og andre sentralstimulerende midler brukt i vanlige doser har effekt på hjernens utvikling er fortsatt uavklart. Det er gjort funn som viser lavere totalt hjernevolum og cerebellare volumer hos personer med AD/HD som ikke får medikamentell behandling. Utviklingen hos de som får medikamentell behandling synes å følge samme mønster som for andre personer. Det er imidlertid også forskere som argumenterer for at stimulerende behandling påvirker hjernens struktur og funksjoner, avhengig av når i utviklingen behandling skjer, kjønn og andre faktorer. Det er også noe dokumentasjon som viser økte konsentrasjoner av dopamintransporter hos personer med AD/HD, men at dette er tilstede uavhengig av om personen får behandling med stimulerende midler. Hvorvidt denne økningen skyldes reduserte hjernevolumer er uavklart, men begge disse funnene (reduserte hjernevolumer og økt konsentrasjon av dopamintransporter) tyder på en genetisk faktor i AD/HD.

Stoffmisbruk, toleranseutvikling, avhengighet og seponering
Selv om sammenhengen mellom behandling med metylfenidat og andre stimulerende stoffer hos pasienter med AD/HD og stoffmisbruk ikke er helt klarlagt, er det dokumentert relativt godt at stoffmisbruk reduseres dersom de som får AD/HD diagnose og har et rusproblem behandles (2,4).

Kronisk misbruk av sentralstimulerende midler har imidlertid gitt toleranseutvikling og psykisk avhengighet, og en kan derfor ikke se bort fra at potensialet er tilstede for misbruk, avhengighet og toleranseutvikling (2). Risiko er sannsynligvis større ved bruk av høye doser og en doseringsform som gir raskt opptak i hjernen (13). Depotformuleringer må derfor antas å gi lavest risiko.

Seponeringsreaksjoner er sett etter kronisk misbruk av amfetamin og kokain og har omfattet dyp depresjon, humørsvingninger, somnolens, hyperfagi, hukommelsestap, forvirring, paranoide tanker og persepsjonelle abnormaliteter som kan vedvare i månedsvis (2). Hittil synes ikke medisinsk behandling av AD/HD å ha vært assosiert med tilsvarende symptomer, men det kan være underrapportert eller det kan være forskjeller på barn og voksne.

Karsinogenisitet
En rapport fra 'National Toxicology Program's Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction' i USA har gjort en gjennomgang av alle studier på potensiell karsinogenisitet og genetisk toksisitet av stimulerende legemidler (14). Data fra en stor kohort viste ingen økning i rapporterte krefttilfeller hos mennesker som hadde brukt metylfenidat eller amfetamin.

Konklusjon
Langtidseffekter av metylfenidat, herunder risiko for seponeringsreaksjon, senere stoffmisbruk, psykose og depresjon er ikke tilstrekkelig undersøkt. Metylfenidat kan gi vekstretardasjon under pågående behandling, men påvirker muligens ikke total lengdevekst om behandling seponeres mens barnet fortsatt er i vekstutvikling. Stimulerende midler kan gi økning i blodtrykk og puls samt arytmi, noe som kan utgjøre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom hos disponerte personer. Metylfenidat er ikke vist å være karsinogent hos mennesker.

1. Dafny N, Yang PB. The role of age, genotype, sex, and route of acute and chronic administration of methylphenidate: a review of its locomotor effects. Brain Res Bull 2006; 68: 393-405.
2. Ashton H, Gallagher P, Moore B. The adult psychiatrist's dilemma: psychostimulant use in attention deficit/hyperactivity disorder. J Psychopharmacol 2006 Feb 14; Epub ahead of print
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ritalin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 05.12.2005).
4. Wilens TE et al. Does stimulant therapy of attention-deficit-hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature. Pediatrics 2003; 111: 179-85.
5. Charach A et al. Stimulant treatment over 5 years: effects on growth. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45(4): 415-21.
6. RELIS database 2005; spm.nr. 1186, RELIS Øst. (www.relis.no)
7. Okie S. ADHD in adults. NEJM 2006; 354(25): 2637-40.
8. RELIS database 2006; spm.nr. 1419, RELIS Øst. (www.relis.no)
9. van Wolferen SA et al. Pulmonary arterial hypertension due to the use of amphetamines as drugs or doping. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(23): 1283-8 (på nederlandsk).
10. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information. Pharmaceutical Press. Electronic version, (28.07.2006).
11. FDA. ALERT 10/2005: Pemoline tablets and chewable tablets (marketed as Cylert). Liver injury risk and market withdrawal. www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/pemolineHCP.htm (28.07.2006)
12. Gadow KD. Long-term methylphenidate therapy in children with comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and chronic multiple tic disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 330-6.
13. Volkow ND. Stimulant medications: how to minimize their reinforcing effects? Am J Psychiatry 2006; 163(3): v359-61.
14. Preston RJ et al. Comments on 'Cytogenetic effects in children treated with methylphenidate' by El-Zein et al. Cancer Letters 2005; 230: 292-4.