Store doser paracetamol + kodein - risiko

Fråga: Relativt stor mann bruker Paralgin forte® (paracetamol 400 mg + kodein 30 mg) ca. 20 tabletter per dag for hodesmerter. I tillegg bruker han Anafranil® (klomipramin) 150 mg daglig. Leverprøvene er normale. Lege spør om det er andre parametre som bør sjekkes med tanke på toksiske effekter av så store doser.

Svar: Pasienten får ca. 8 g paracetamol samt 600 mg kodein daglig. Dersom leveren likevel fungerer normalt, er det ingen andre parametre som behøver måles, men måling av serumkonsentrasjoner kan vurderes.

For paracetamol er den mest fryktede bivirkningen levertoksisitet. Vanligvis anbefales det å holde dagsdosen under 4 g, men det er ikke dokumentasjon for at ikke også dagsdoser på minst det dobbelte tolereres (1).

Normal dose kodein er 30 mg hver 3.-4. time. Vanligvis anbefales maks. 200 mg per døgn, men det er hevdet at mye større doser kan tolereres (2). Ved kontinuerlig bruk kan stadig større doser tåles pga. toleranseutvikling. Mild fysisk avhengighet kan utvikles over tid.

Med så høyt inntak er det imidlertid grunn til å stille 2 spørsmål:

Omsettes kodein på normal måte eller bør han gentestes?
Kodein antas ikke å ha smertestillende effekt i seg selv, men være avhengig av biotransformasjon til morfin (3). Kodein metaboliseres til morfin i hepatocyttene av enzymet CYP2D6. Den metabolske effekten til dette enzymet er genetisk bestemt (4). Det er derfor stor interindividuell variasjon i metabolismen av kodein. 7-10% av kaukasiere mangler enzymaktivitet i CYP2D6, de er langsomme omsettere, og får omdannet mye mindre kodein per tidsenhet enn raske omsettere. Det forventes derfor at de har dårligere klinisk effekt.

Gentesting er omtalt nylig (5).

Legemiddelindusert hodepine?
Det er muligens grunn til å vurdere om pasienten har legemiddelinduserte hodesmerter hvis han har behov for så store doser uten å ha defekt i CYP2D6-enzymet (6). Vi er imidlertid ikke kjent med årsaken til at pasienten har hodesmerter.

Interaksjonspotensiale kodein og klomipramin
Det er potensiale for interaksjon mellom morfin og klomipramin med økt effekt av morfin som resultat (7). Årsaken er ukjent. Dersom metaboliseringen av kodein til morfin er normal, burde dette øke effekten av kodein utover den forventede, men klinisk betydning av denne interaksjonen hos denne pasienten er uviss.

Konklusjon
Store doser paracetamol kan tolereres og dersom det ikke påvises stigning i leverenzymer, er det ingen grunn til bekymring. Kodein kan også tolereres i store doser. Ved høyt inntak av kodeinholdig produkt kan det imidlertid vurderes å genteste pasienten for å se på effektiviteten av CYP2D6 da kodeins virkning er avhengig av omdannelse til morfin. Avhengig av indikasjon kan det også være grunn til å vurdere om pasienten har legemiddelindusert hodepine.

1. Graham GG et al. Tolerability of paracetamol. Drug Saf 2005; 28(3): 227-40.
2. Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: C317.
3. Klepstad P et al. Genetisk variasjon - viktig for klinisk virkning av opioider? Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125(19: 2655-8.
4. Spigset O. Cytokrom P-450-systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121(28): 3296-8.
5. Rudberg I et al. CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125(21): 2953-5.
6. Fare for forverring av hodepine ved overforbruk av smertestillende legemidler. Statens legemiddelverk 11.09.2006 (www.legemiddelverket.no).
7. Stockley IH (Ed), Stockley's Interaction Alerts. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, (12.09.2006).