Potensiale for interaksjon mellom amiodaron og imatinib

Fråga: Pasient som bruker Cordarone® (amiodaron) har begynt med Glivec® (imatinib). Lege spør om potensiale for interaksjon.

Svar: Denne problemstillingen er vanskelig å besvare pga. manglende data, men på teoretisk grunnlag kan en farmakokinetisk interaksjon ikke utelukkes. Både amiodaron og imatinib er CYP3A4-hemmere, men omsettes over og hemmer også flere andre CYP'er (1). For ingen av stoffene er konstanten for hemming av de enkelte CYP'ene kjent, denne ville sagt noe om hvor sterk hemmingen er. Hvor stor betydning alternative metabolismeveier har når så mange CYP'er er involvert og hvordan dette påvirker dannelsen av aktive metabolitter, er det også umulig å si noe om. I det følgende er hvert av stoffene omtalt.<br><br><I>Amiodaron</I><br>Amiodaron metaboliseres i utstrakt grad og omdannes bl.a. til desetylamiodaron av CYP3A4 og CYP2C8 (2). Amiodaron hemmer CYP1A2, 2C9, 2D6 og 3A4 (eller 3A3/4) og P-glykoprotein(3). Ved kronisk behandling er nivå av metabolitt høyere i myokard enn av amiodaron. Denne metabolitten er farmakologisk aktiv og når samme plasmakonsentrasjon som amiodaron. Den er like potent som natriumkanalblokker, men ikke like potent som kalsiumkanalantagonist. Dyrestudier antyder at omtrent 70% av amiodarons antiarrytmiske effekt kan tilskrives N-desetylamiodaron. F.eks. grapefruktjuice som er en potent CYP3A-hemmer vil øke konsentrasjonen av amiodaron.<br><br><I>Imatinib</I><br>Imatinib er en kompetitiv hemmer av substrater for CYP2C9, 2D6 og 3A4/5 (4). Rochat mener imidlertid vi vet for lite om metabolismen til imatinib til å kunne beskrive metabolismen godt nok, og vi vet lite om metabolittene som dannes (5). Peng og medarbeidere nevner at CYP1A2, 2D6, 2C9 og 2C19 spiller en mindre rolle i metabolismen (6). De sier at hovedmetabolitten, N-demetylert piperazinderivatet CGP74588, <I>in vitro</I> har en potens tilsvarende imatinibs. Imatinib-mediert hemming av metabolismen og utkillelsen av andre legemidler som bruker samme metabolismeveier er derfor mulig (4,7). På samme måte kan legemidler som hemmer CYP3A4 redusere metabolismen og utskillelsen av imatinib og gi økt plasmakonsentrasjon av imatinib. Det er gjort en interaksjonsstudie med CYP3A4-hemmeren ketokonazol som viste at imatinib-konsentrasjonen økte signifikant. En interaksjonsstudie på CYP3A4-substratet simvastatin viste økning i simvastatinkonsentrasjonen. Interaksjon med induserne johannesurt og rifampicin har vist økt utskillelse og dermed redusert effekt av imatinib (8).<br><br>P-glykoprotein kan også spille en rolle. Amiodaron er som nevnt en hemmer av P-glykoprotein. Utskillelse av imatinib har vært assosiert med en genotype som koder for P-glykoprotein (6). Studier tyder på at hemming av P-glykoprotein kan gi bedre respons på behandling. Om det har betydning her, er umulig å si.<br><br><B>Konklusjon</B><br>På teoretisk grunnlag kan en farmakokinetisk interaksjon ikke utelukkes. Begge stoffene metaboliseres over flere CYP'er og begge hemmer CYP2C9, 2D6 og 3A4. Begge sies også å ha aktive metabolitter. Data på styrken av CYP-hemming mangler, og betydningen av alternative metabolismeveier er ukjent. Totaleffekten av dette er således vanskelig å forutsi. Det er derfor viktig å måle serumkonsentrasjon av amiodaron før oppstart med imatinib. Ev. klinisk relevant økning i effekt av imatinib vil i en viss grad kunne måles som økt toksisitet, men dårligere effekt kan være vanskelig å tilskrive interaksjon eller andre forhold.

1. Flockhart D (ed.). Cytochrome P450 drug interaction table. http://medicine.iupui.edu/flockhart/ (13.09.2006).
2. Klasco RK (Ed): Amiodarone (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (12.09.2006).
3. Yamreudeewong W et al. Potentially significant drug interactions of Class III antiarrhytmic drugs. Drug Saf 2003; 26(6): 421-35.
4. EMEA. Glivec (SPC). Scientific discussion. www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/glivec/glivec.htm
5. Rochat B. Role of cytochrome P450 activity in the fate of anticancer agents and in drug resistance. Focus on tamoxifen, paclitaxel and imatinib metabolism. Clin Pharmacokinet 2005; 44(4): 349-66.
6. Peng B et al. Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin Pharmacokinet 2005; 44(9): 879-94.
7. Stockley IH (Ed), Stockley's Interaction Alerts. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, (12.09.2006).
8. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (13.09.2006).