Effekt og bivirkninger av levomepromazin hos eldre

Fråga: En sykehjemslege spør etter dokumentasjon på effekt og bivirkning er av levomepromazin (Nozinan) hos eldre.

Svar: Ved søk i Cochrane biblioteket, EMbase og Pubmed kan vi ikke finne randomiserte kontrollerte kliniske studier på behandling med kun levomepromazin hos eldre.

Indikasjon for bruk
I henhold til preparatomtalen for Nozinan er indikasjoner for bruk; psykoser av eksitasjon, uro, angst, spenning og irritabilitet, abstinenssymptomer, sterke smerter, enten alene eller i kombinasjon med analgetika og søvnforstyrrelser ved psykotiske tilstander. Nozinan fikk første gang markedsføringstillatelse i 1960 (1). Kravene til dokumentasjon for markedsføring var annerledes enn hva som kreves i dag. Levomepromazin har begrenset utbredelse, bl.a. er det ikke markedsført i USA, og det bidrar til at kunnskapen er begrenset.

Kjemi og struktur
Fentiaziner er konvensjonelle (protypiske, første generasjons) antipsykotiske legemidler. Fentiazin er strukturelle prototype av de ulike fentiaziner. Fentiazinderivatene er forskjellige avhengig av ulik substitusjon av diverse alkylaminogrupper på nitrogenatomet på 10. posisjon i den opprinnelige fentiazinstruktur. Levomepromazin er et propylaminderivat av fentiazin, andre propylaminderivater er for eksempel klorpromazin, promazin og trimeprazin (alimemazin) (2).

Farmakokinetikk
Levomepromazin metaboliseres via leveren til den farmakologisk aktive metabolitten N-monodesmetyllevomepromazin, som er nesten like potent som modersubstansen, samt levomepromazinsulfoksid, som har begrenset farmakologisk aktivitet. Halveringstiden til levomepromazin varierer fra ca. 16 til 78 timer (3), noe som kan indikere polymorfisme av eliminasjonsenzymer. Det kan også tenkes å føre til interindividuelle forskjeller i effekt/risikoprofil.

Vi kan ikke finne informasjon om hvilke leverenzymer som metaboliserer levomepromazin, men en in vitro screening av promazins CYP450 aktivitet viser at CYP1A2 og CYP2C19 er involvert i demetyleringen av promazin og sulfoksidasjonen foregår hovedsakelig via CYP2C9 og CYP3A4 (4). Teoretisk sett kan dette være overførbart til metabolismen av levopromazin grunnet kjemisk strukturlikhet og samme type metabolisme. Det er tenkelig at en polymorfisme i CYP2C19 ikke vil ha stor klinisk betydning, da metabolitten N-monodesmetyllevomepromazin som nevnt er nesten like farmakologisk aktiv som modersubstansen. Derimot vil en pasient som er en langsom omsetter via CYP2C9 få økt serumkonsentrasjon av levomepromazin og dermed økt risiko for bivirkninger. Det kan ikke utelukkes at legemidler, naturmidler og matvarer som påvirker disse enzymene med induksjon eller hemming kan påvirke til serumkonsentrasjon av levomepromazin og dets metabolitter.

Levomepromazin er en moderat hemmer av CYP2D6. Dette betyr at samtidig inntak av legemidler som metaboliseres via CYP2D6 vil få forhøyet serumkonsentrasjon og/eller reduksjon i omdannelse til aktive metabolitter som f.eks hos kodein hvor morfin6gp er den aktive metabolitt.

Effekt av levomepromazin
Levomepromazin er ikke førstevalg som sammenligningslegemiddel ved utprøving av nye atypiske antipsykotika, derfor er det lite dokumentasjon på effekt. En randomisert klinisk studie på 64 schizofrene pasienter refereres i Green og medarbeideres artikkel refereres en studie hvor risperidon blir sammenlignet med haloperidol og levomepromazin. På effekt (20% reduksjon i PANSS) er risperidon signifikant bedre enn levomepromazin, mens haloperidol ikke er det. 52 % av levomepromazinpasientene oppnådde effekt. Ekstrapyramidale effekter var mer uttalt i haloperidolgruppen enn hos risperidon- og levopromazingruppen (3).

Green og medarbeidere referer også en norsk sykehjemsstudie fra 1992 som fant at kombinasjonen levomepromazin og haloperidol er like effektiv som zuklopentiksol i behandling av eldre på symptomer som agitasjon og fiendtlighet/aggressivitet (3).

Bivirkninger av levomepromazin
Bivirkninger av fentiaziner er mange, og de kan ramme de fleste organer.

Ved lave doser er det rapportert ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, konstipasjon, akkomadasjonsproblemer, urinretensjon, sedasjon og døsighet (forbigående), apati, engstelse og endring av stemningsleie (1).

Ved høye doser er det rapportert dyskinesier, tardive dykinesier, ekstrapyramidalt syndrom, hyperkinetisk-hypertonisk eksitmotorisk akatasi, impotens, frigiditet, hyperprolaktinemi, amenorre, galaktorrhea, gynekomasti, termisk dysregulering, vektøkning, hyperglykemi og nedsatt glukosetoleranse (1).

Sjeldent forekommende ikke-doseavhengige bivirkninger er allergiske hudutslett, fotosensibilisering, agranulocytose (leukocytt-telling anbefales), leukopeni, nedsatt okulær tonus, brunaktig avleiring i øyest anteriore, positive antinukleære antistoffer uten klinisk lupus erythematosus og mulig kolestatisk ikterus (1).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nozinan. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23.01.2006).
2. McEvoy GK, editor. The AHFS Drug Information 2006. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2006. Electronic version, (18.10.2006).
3. Green B. Pettit T, Faith L et al. Focus on levomepromazine. Curr Med Res Opin 2004; 20(12):1877-81.
4. Wojcikowski J, Pichard-Garcia L, Maurel P et al. Contribution of human cytochrome p-450 isoforms to the metabolism of the simplest phenothiazine neuroleptic promazine. Br J Pharmacol 2003; 138(8): 1465-74.