Generisk bytte mellom doksycyklinpreparater

Fråga: Apotek har lov til å foreta generisk bytte mellom diverse doksycyklinpreparater. Apoteket som spør foretrekker å bytte til Doxylin. De ulike produktene inneholder imidlertid noe ulike doksycyklinforbindelser og har også litt ulik formulering. Hva er dokumentert av forskjeller når det gjelder bivirkninger mellom de ulike preparatene? Farmasøyten lurer spesielt på bytte mellom Vibramycin og Doxylin og mellom Doxysol og Doxylin.

Svar: Doksycyklinpreparater på det norske markedet er Doryx (Gerard), Doxylin (Alpharma), Doxysol (Ecusol), Dumoxin (Alpharma) og Vibramycin (Pfizer) (1). Legemiddelverket anser de fire sistnevnte preparatene som bioekvivalente og dermed utbyttbare (2).

Vibramycin inneholder doksycyklinkarragenat (doksycyklin bundet til et sulfatert polysakkarid) i motsetning til Doxylin, Doxysol og Dumoxin som inneholder doksycyklinmonohydrat (1). Produsenten av Vibramycin hevder at pasienter med forhøyet pH i ventrikkelen ikke har tilstrekkelig effekt av doksycyklinmonohydrat og at bare doksycyklinkarragenat gir tilstrekkelig plasmakonsentrasjon også hos disse (3). Dette selv om doksycyklin absorberes først i tolvfingertarm. Produsenten hevder det skyldes at doksycyklin må foreligge i oppløst tilstand når absorpsjonen skjer og om pH i magen er for høy er ikke monohydratet oppløst. Studien det refereres til (friske frivillige) viste at de to preparatene var bioekvivalente uten 'forbehandling' med omeprazol, men ikke etter 1 ukes 'kur' med omeprazol 40 mgx1 som ble seponert to timer før første doksycyklindose. Da sank absorpsjonstoppen og arealet under plasmakonsentrasjonskurven betydelig både hos de som fikk doksycyklinmonohydrat og de som fikk doksycyklinkarragenat, men endringen var minst for sistnevnte gruppe. Studien konkluderer med at preparatene anses som bioekvivalente ved inntak på fastende mage, men at den relative biotilgjengeligheten er høyere for karragenatet når pH i ventrikkel er høyere pga. inntak av omeprazol. Dosen av omeprazol er dobbelt så høy som vanlig terapeutisk dose. Studien kan ikke entydig konkludere med om effekten er en pH-effekt eller om det skyldes en interaksjon med omeprazol. Vi har ikke funnet andre studier enn denne som er utført av produsenten.

En svensk utredning konkluderer med at lang erfaring med doksycyklinmonohydrat ikke tilsier at denne forbindelsens kinetikk er en vesentlig ulempe, og at ovenfor nevnte studie ikke er dokumentasjon god nok til å anbefale Vibramycin fremfor produkter med innhold av doksycyklinmonohydrat (4). Vibramycin er også noe dyrere enn de andre preparatene (1).

Doksycyklinhydroklorid (Doryx) gir hyppigere øsofageale bivirkninger enn monohydratet (4,5). Vi har ikke funnet dokumentasjon på at bivirkningsprofil på doksycyklinkarragenat og -monohydrat er vesensforskjellig.

Konklusjon
Doksycyklinkarragenat og doksycyklinmonohydrat har ekvivalente absorpsjonsegenskaper ved normal ventrikkel-pH. Begge absorberes dårligere om pH i ventrikkel er forhøyet. Doksysycyklinpreparater må derfor ikke tas samtidig med syrehemmere. Det er ingen forskjeller i bivirkningsprofil.

1. Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no (29. oktober 2002).
2. Statens legemiddelverk. Liste over generiske legemidler. www.legemiddelverket.no/nyheter/bytteliste/bytteliste.htm (29. oktober 2002).
3. Grahnen A, Olsson B, Johannson G, Eckernäs S-Å. Doxycycline carrageenate - an improved formulation providing more reliable absorbtion and plasma concentrations at high gastric pH than doxycycline monohydrat. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 143-146.
4. Drugline database (Sverige) 2002; spm.nr. 10961.
5. Lanza FL. Esophagal ulceration produced by doxycycline. Review of the literature and comparison of the injury from doxycycline hyclate and hydrochloride with that from doxycycline monohydrate. Current Therapeutic Research, Clinical & Experimental 1988; 44(3): 475-484.
6. Malmborg AS. Bioavailability of doxycycline monohydrate. A comparison with equivalent doses of doxycycline hydrochloride. Chemotherapy 1984; 30(2): 76-80.