Hormonelle antikonseptiva og hepatose under tidligere svangerskap

Fråga: Kvinne har under to svangerskap hatt hepatose (økt ASAT og ALAT, samt gallesyrer i blod). Hun har fått beskjed om at hun ikke bør bruke p-piller. Lege spør om det er riktig, og om det i så fall også gjelder hormonplaster, hormonspiral mm.

Svar: RELIS har tidligere besvart en lignende forespørsel (1) som oversendes spørsmålsstiller.

I de første årene etter at p-pillene ble introdusert på markedet var gulsott og andre leverkomplikasjoner en kilde til bekymring. Med lavdose p-pillene som er på markedet i dag er dette ikke lenger tilfellet. Det kan allikevel i sjeldne tilfeller forekomme hepatiske endringer inkludert intrahepatisk kolestase, kolelitiasis og tumor. Det har vært diskutert hvorvidt kvinner med en historie med leversykdom, men hvor leverfunksjonstestene er returnert til normalen, kan ta p-piller under nøye oppfølging. En kilde angir at det er generelt akseptert at p-piller bør unngås hos kvinner som har hatt kolestatisk gulsott under svangerskap, tidligere malign eller benign hepatisk tumor, aktiv hepatitt eller nær familie med defekt i biliær ekskreksjon (2). En annen kilde hevder at kvinner med tilbakevendende gulsott under graviditet sannsynligvis vil utvikle gulsott ved bruk av p-piller, og at bruk av p-piller til disse kvinnene derfor er kontraindisert (3). I en nylig oppdatert farmakologibok (4), beskrives svangerskaps- eller p-pillerelatert obstruktiv gulsott og galleblæresykdommer som relative kontraindikasjoner, og det angis at bruk av perorale antikonsepsjonsmidler til disse kvinnene må vurderes på individuell basis.

Genetiske komponenter synes å være viktige for utvikling av leveraffeksjon. Kvinner som har erfart gulsott eller alvorlig kløe (svangerskapskløe) sent i graviditeten ser ut til å være spesielt disponert for utvikling av gulsott eller galleblæresykdommer ved bruk av p-piller. Relativt høy insidens av p-pille-indusert gulsott er rapportert hos skandinaviske kvinner, og så mange som 50% av kvinnene som utvikler gulsott ved p-pille-bruk har en personlig eller familiær historie med graviditetsutløst gulsott eller -kløe. (5). Det har vært en diskusjon omkring mulig mekanisme. De fleste har relatert det til østrogenkomponenten, men tilfeller er også sett hos kvinner som kun har tatt progestogener. Det er foreslått at dette kan skyldes at progestogen omdannes til østrogen in vivo (2). Det er foreløpig ikke kjent hvorvidt gulsott er et resultat av en abnormal respons på normale nivåer av kjønnshormoner, på abnormale nivåer av kjønnshormoner eller på abnormale nivåer av derivater av kjønnshormonene (5).

Det er vist at D-ring glukuronidert østrogen (C17 glukuronid) har kolestatisk effekt, og at kvinner med svangerskapsutløst gulsott skiller ut mer D-ring glukuronid sammenlignet med andre gravide. Det er foreslått at dannelse av atypisk glukuronid kan være årsaken til kolestase hos disse kvinnene. På bakgrunn av de data som foreligger er det foreslått at kolestatisk gulsott i graviditeten indikerer en hyperresponsitivitet på høye østrogennivåer (5).

Det er ikke dokumentert at progesteron har uheldige effekter på leverfunksjon, men metabolitter av progesteron har vært implisert i ulike hepatologiske syndromer. Når det gjelder syntetiske progestogener finnes det to hovedtyper; de med en metylgruppe i C19 som er derivater av progesteron, og de som mangler denne gruppen og er derivater av 19-nortestosteron (C19-nor). Nortestosteronderivatene som brukes i p-piller har en etinylgruppe i C17 (i Norge: levonorgestrel, etonogestrel, norgestrel, desogestrel og noretisteron), mens progesteronderivatene har en acylgruppe i C17 (i Norge: medroksyprogesteron). Det angis i en av kildene at det kun er derivatene av nortestosteron (i kilden er noretisteron gitt som eksempel) som kan føre til svekket leverfunksjon og gulsott, og det antas at dette skyldes etinylgruppen i C17. I dyreforsøk er det vist at 19-nor, C17-etinylerte progestogener kan føre til hemmet utskillelse av BSP (Bromosulfophthalein, indikator for leverfunksjon in vivo) og galle. Hos mennesker har høye doser av 19-norprogestogener (noretynodrel, lynestrenol) ført til kolestatisk gulsott, men i mindre grad enn C17-etinyløstrogenene. Det ser imidlertid ut til at progestogenene, når de blir gitt sammen med C17-etinyløstrogener, kan fremme østrogenindusert leverskade, og de ser ut til å addere en komponent av heptaocellulær skade til den kolestatiske effekten av østrogenene (5).

Årsaken til kolestase er ukjent, men dyreforsøk indikerer at det kan skyldes hemmet utskillelse av bilirubin og gallesalter. Effekten syntes å være doserelatert, noe som indikerer at risikoen kan være lavere med lav-dose kombinasjons p-piller (2). Forekomsten av ikterus etter at lav-dose p-pillene kom på markedet er redusert (1).

De første hepatiske symptomene (gulsott, anoreksi, kløe og følelse av uvelhet) oppstår vanligvis innen den første bruksmåneden, og svært sjelden er symptomene sett etter 3 måneders bruk. Kraftig kløe er ofte det første symptomet. Mikroskopiske undersøkelser har vist intrahepatisk kolestase. Ved seponering er det rapportert at symptomene har forsvunnet etter noen få uker til måneder (2,3,5).

Alternative hormonelle antikonsepsjonsmidler
Vi har ikke funnet dokumentasjon som omhandler risiko for leveraffeksjon ved bruk av andre hormonelle antikonseptiva enn p-piller. Hvorvidt risikoen blir mindre når man unngår første passasje metabolisme i lever er ikke kjent.

Da leveraffeksjonen synes å være doseavhengig, vil det sannsynligvis være en fordel å velge et hormonelt antikonsepsjonsmiddel som gir lav systemisk absorpsjon. Det vil også være relevant hvorvidt man raskt kan seponere middelet dersom symptomer på leveraffeksjon skulle inntreffe. På markedet i dag finnes flere alternativer til kombinasjons p-pillene som for eksempel p-plaster (progestogen + østrogen), minipille (progestogen), hormonspiral (progestogen), vaginalring (progestogen + østrogen), implantat (progestogen) og depotinjeksjon (progestogen). Depotinjeksjoner kan ikke anbefales da de ikke raskt kan seponeres. Implantat synes da heller ikke å være egnet som førstevalg.

I preparatomtalene (SPC) for tre av de hormonelle prevensjonsmidlene (Synfase®, Loette® og Conludag®) er graviditetsikterus/kolestatisk gulsott eller alvorlig pruritus i tidligere svangerskap angitt som kontraindikasjoner (6-8). For alle de andre hormonelle prevensjonsmidlene er kontraindikasjonen ved "alvorlig leversykdom eller tidligere alvorlig hepatisk sykdom så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normalisert" (10-19). Det er en svakhet at disse preparatomtalene ikke er harmonisert, for det kan gi inntrykk av at enkelte av prevensjonsmidlene kan brukes og andre ikke ved graviditetsikterus/kolestatisk gulsott eller alvorlig pruritus i tidligere svangerskap. Både Loette® (7) og Synfase® (6) er kombinasjonspreparater og inneholder både østrogen og progestogen, mens Conludag® (8) kun inneholder progestogen (noretisteron).

Ut i fra de data som foreligger vil et preparat som kun inneholder progestogen være å foretrekke. Av slike preparater finnes tablettformuleringer, hormonspiral, implantater og depotinjeksjon. Plasmakonsentrasjonen av levonorgestrel er lavere ved bruk av intrauterine innlegg (hormonspiral) enn ved bruk av implantater (20). I preparatomtalen til hormonspiralen Levonova® står det under advarsler og forsiktighetsregler at fordelene med behandlingen skal, dersom leversykdom har opptrådt tidligere eller har blitt forverret under graviditet eller tidligere hormonbehandling, veies mot mulige risiki, og at pasienten bør overvåkes under behandlingen (16).

Konkusjon
Kvinner som tidlgere har erfart gulsott eller alvorlig kløe (svangerskapskløe) sent i graviditeten ser ut til å være spesielt disponert for utvikling av gulsott eller galleblæresykdommer ved bruk av p-piller. Prognosen ved p-pille-indusert gulsott er som regel god, og reversibel etter seponering. Mekanismen er ikke kjent, men er trolig mest relatert til østrogenkomponenten. Enkelte kilder hevder at p-piller er kontraindisert hos kvinner med tidligere svangerskapsrelatert kolestase, andre kilder hevder at bruk ikke er absolutt kontraindisert, men at vurderingen bør være individuell. Om man velger et hormonelt antikonsepsjonsmiddel vil trolig et preparat som kun inneholder et progestogen være å foretrekke fremfor et middel med både østrogen og progestogen. Det er imidlertid meldt tilfeller av hepatiske leverbivirkninger selv etter bruk av progestogener. Pasienter bør i slike tilfeller følges ekstra nøye med tanke på symptomer som kan indikere leveraffeksjon. Hvis kvinnen utvikler gulsott eller kolestatisk hepatitt må legemiddelet seponeres snarest.

1. RELIS database 2004; spm.nr. 1195, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
2. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol. 3: 1659-60..
3. Klasco RK (Ed): Contraceptive, Progestin (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (27.12.2006).
4. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 2005; 11th ed.: 1566-7.
5. Zimmerman HJ, editor. Hepatotoxicity. The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver 1999; 2nd ed.: 562-74.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Synfase. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 15.05.2006).
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Loette. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 04.10.2006).
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Conludag. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 18.05.2006).
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) NuvaRing. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 13.10.2006).
10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Microgynon. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 15.03.2004).
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marvelon. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 31.03.2006).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Yasmin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23.11.2005).
13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Yasminelle. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 22.06.2006).
14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Evra. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 22.04.2003).
15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Jadelle. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 26.11.2004).
16. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Levonova. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 10.02.2004).
17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Depot-Provera. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 07.04.2005).
18. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Implanon. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 09.05.2006).
19. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cerazette. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 01.06.2004).
20. RELIS database 2003; spm.nr. 1105, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)