Blodfortynnende medikamenter etter hjerteinfarkt

Fråga: Mann har brukt warfarin i mange år, INR har vært stabil. Etter det 3. hjerteinfarktet ble han satt på acetylsalisylsyre (ASA) 75 mg daglig i tillegg. Etter dette har INR vært svingende fra 2-7. Han har også atrieflimmer. Han bruker forøvrig verapamil, furosemid, enalapril, fluvastatin og nitroglyserin v/behov. Farmasøyt spør hvorfor pasienten har fått ASA i tillegg til warfarin. Påvirker kombinasjonen ASA-warfarin INR? Andre interaksjoner?

Svar: Profylakse etter hjerteinfarkt og ved atrieflimmer
Både ved gjennomgått hjerteinfarkt og ved paroksystisk/persisterende atrieflimmer gis antitrombotiske medikamenter som profylakse mot nye infarkter og tromboembolisme. Ved atrieflimmer brukes vanligvis warfarin. Etter hjerteinfarkt settes pasientene vanligvis på ASA, men i Legemiddelhåndboken anbefales warfarin ved gjennomgått stort fremreveggsinfarkt og intraventrikulær trombe, ved samtidig atrieflimmer og ved tromboembolisk komplikasjon i forløpet av infarktet. Ved kombinasjon av acetylsalisylsyre og warfarin anbefales reduserte doser (1). I en stor norsk studie fra 2002 (WARIS II) konkluderte man med at warfarin alene og i kombinasjon med ASA var bedre enn ASA alene som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt (2). Det ble funnet at kombinasjonen warfarin/ASA var den mest effektive behandlingen for å hindre nye hendelser etter hjerteinfarkt.

En nylig publisert metaanalyse som har sammenliknet behandling med warfarin og warfarin/ASA til pasienter med risiko for kardiovaskulær sykdom konkluderer med at kombinasjonsbehandlingen er effektiv for klaffeopererte, mens den stiller spørsmål ved kombinasjonsbehandling til pasienter med hjertesykdom og atrieflimmer. Det må bemerkes at de baserer sin konklusjon på bare tre små studier og at de etterlyser flere store randomiserte forsøk (3).

Uten å kjenne pasientens nøyaktige sykehistorie, er nok gjentatt hjerteinfarkt til tross for warfarinbehandling samt atrieflimmer indikasjonen for slik aggressiv antikoagulasjonsbehandling.

Interaksjoner
Holbrook har i en oversiksartikkel angitt at ASA sannsynligvis potenserer effekten av warfarin (4). Som dokumentasjon på denne påstanden refererer Holbrook til en artikkel i BMJ fra 1976. Ved søk i Medline/Embase finner vi imidlertid ingen andre kasuistikker eller kontrollerte forsøk som støtter påstanden om at kombinasjonen ASA/warfarin skulle påvirke INR. Problemet med ASA, NSAIDs og andre platehemmere som potenserer blødning, er at de sammen med warfarin øker blødningstendensen ytterligere, men uten å gi INR-endring. Ifølge Holbrook er det et paradoks at studier av god kvalitet beskriver små eller ingen interaksjoner (undersøkelser på friske frivillige unge menn), mens klinisk viktige interaksjoner kommer fra kasuistikker og rapporter av mindre god kvalitet (eldre personer med flere andre lidelser og mange medikamenter).

Vi har søkt på warfarin, acetylsalisylsyre, verapamil, furosemid, fluvastatin, nitroglyserin og enalapril i bivirkningsdatabasen www.interaksjoner.no og kun funnet at fluvastatin gir mulig økt konsentrasjon av warfarin, økt INR (opptil 50-60%) (1,5). Ved søk i Embase har vi funnet én kasuistikk som beskriver fall i INR ved oppstart av furosemid ved warfarinbruk (6). Vi har ikke funnet studier som bekrefter funnet.

Konklusjon
Bruk av både warfarin og ASA som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt med tilleggslidelser er beskrevet i Legemiddelhåndboken og i internasjonal litteratur. Det er relativt sparsom dokumentasjon på bruk av slik kombinasjonsbehandling. Monitorering av INR kan være vanskelig hos mange warfarinbrukere pga interaksjon med mange legemidler, naturpreparater og varierende inntak av K-vitamin i kosten. Fluvastatin kan interagere med warfarin og gi økt INR-verdi. Dette vil helst være et problem ved oppstart og etter seponering, inntil ny likevekt er oppnådd. Paracetamolpreparater gitt i doser på 4 g daglig vil også kunne gi INR-stigning, og dette vil kunne være et problem ved sporadisk bruk. Vi har ikke funnet dokumentasjon på at aspirin skal være forbundet med store svingninger i INR.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004; 286-296.
2. Hurlen M, Abdelnoor M et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Eng J Med 2002;347:969-974.
3. Dentali F, Douketis JD et al. Combined aspirin-oral anticoagulant therapy compared with oral anticoagulant therapy alone among patients at risk for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2007;167:117-124.
4. Holbrook AM. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165:1095-1106.
5. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (31. januar 2007).
6. Laizure SC, Madlock L et al. Decreased hypoprothrombinemic effect of warfarin associated with furosemide. Ther Drug Monit 1997;19:361-363.