Dokumentasjon på Avandia

Fråga: Lege spør om dokumentasjon på Avandia (rosiglitazon) som er indisert som tilleggsbehandling til bl.a. metformin. Er det bedre enn glibenklamid som trinn 2? Vil det også kunne utsette overgang til insulin?

Svar: Rosiglitazon (Avandia) fikk markedsføringstillatelse i Norge i juli 2000 som et antidiabetikum til behandling av type 2 diabetes. Det er ikke godkjent som monoterapi, men i kombinasjonsbehandling når maksimal tolererbar dose av enten metformin eller sulfonylurea (SU) alene ikke gir tilstrekkelig glykemisk kontroll (1). I kombinasjon med metformin kan det kun benyttes til overvektige pasienter, og i kombinasjon med SU bare til pasienter som viser intoleranse overfor metformin eller hvor metformin er kontraindisert. Pioglitazon (Actos) er et annet preparat i samme gruppe; det er kun små forskjeller mellom de to preparatene. Det er i hovedsak rosiglitazon som vil bli omtalt her siden spørsmålet dreide seg om det.

Rosiglitazon hører til gruppen tiazolidindioner (også referert til som glitazoner) og er en selektiv agonist til kjernereseptoren peroksimal proliferatoraktivert gamma reseptor (PPARgamma) som finnes blant annet i fettvev (2). Stimulering av denne reseptoren fører til økt transkripsjon av gener for en rekke viktige proteiner i karbohydrat- og fettstoffskiftet. Resultatet blir reduserte nivåer av frie fettsyrer og til en viss grad triglyserider, redusert insulinresistens, insulinnivå og glukose.

Glitazonene er en spennede gruppe antidiabetika fordi de angriper det mange mener er de underliggende årsakene til type 2 diabetes, nemlig insulinresistenssyndromet. Ved å ha agonist effekt på PPARgamma i fettvev påvirkes karbohydrat og fettmetabolismen. Men denne kjernereseptoren finnes også andre steder som i hjertet, vaskulær glatt muskulatur, monocytter, milt, nyrer, lever, tynntarm og skjelettmuskel og lite er foreløpig kjent om effektene av PPARgamma agonister i ulike vev (3).

Effekt Det er gjort studier som viser at rosiglitazon alene og i kombinasjon med metformin eller SU har glukosesenkende effekt i forhold til placebo (2,3,6). Det foreligger imidlertid ikke studier som viser at kombinasjonsbehandling med et glitazon har bedre effekt enn kombinasjonen metformin og SU. Placebokontrollerte studier har vist at rosiglitazon 8 mg/dag i kombinasjon med metformin 2,5 mg/dag gir 2,7-3.0 mmol/L fall i FPG (fastende plasmaglukose). Tilsvarende verdi i kombinasjon med SU (glibenklamid 20 mg/dag) var 3.5 mmol/L. HbA1c falt med 0,8-1,0 % for rosiglitazon og metformin og med 1,4% for rosiglitazon og glibenklamid (3). Begrensningene ved disse studiene er at de kun gikk over et halvt år og at det ble brukt et surrogatendepunkt, nemlig blodglukosesenkende effekt, ikke redusert dødelighet. Per i dag vet man, som for andre nyregistrerte preparater, lite om langtidseffekter. Bruk av placebokontontrollerte studier i forbindelse med glitazoner har også vært kritisert fordi placebogruppene har vært pasienter som var tatt av terapi. I tillegg til det etiske dilemma det medfører, vil forskjellen som måles mellom behandlingsgruppen og placebo delvis kunne tilskrives økt blodglukose hos placebogruppen som ikke lenger fikk behandling (4).

Det er nylig publisert en ublindet studie der 27 av 35 pasienter hadde godt kontrollert blodglukosenivå ved trippelterapi med metformin, SU og rosiglitazon (5). Dette var en studie som gikk over 3 år, og forfatterne konkluderer med at langtidsbehandling med trippelterapi gir god glukosekontroll, men at pasientene går opp i vekt. Det trengs ytterligere dokumentasjon av langtidseffekter for å kunne anbefale et slikt regime. Det antydes også i denne studien at rosiglitazon vil opprettholde glykemisk kontroll lenger enn metformin og SU, og dermed utsette behovet for insulin. Datagrunnlaget her er imidlertid for tynt til å trekke noen slutninger.

Det pågår nå en randomisert studie der rosiglitazon + metformin, rosiglitazon + SU og metformin + SU sammenlignes, og hvor man i tillegg til glukosesenkende effekt ser på kardiovaskulære effekter (6). Denne studien skal gå over 6 år, inkluderer 4000 pasienter, og vil vise hvilket regime som gir best effekt også med tanke på mortalitet.

Med hensyn til kardiovaskulære risikofaktorer har glitazonene ikke overbevisende effekter. Hverken rosiglitazon eller pioglitazon har noen effekt på blodtrykk. I en ny og grundig oversiktsartikkel (6) hevdes det at rosiglitazon ikke har noen positiv effekt på kolesterolnivå; totalkolesterol, HDL- og LDL-kolesterol øker mens triglyserider ikke endres. For pioglitazon ser man en noe mer heldig lipidprofil.

Bivirkninger Bivirkningsprofilen for rosiglitazon er ikke fullstendig kartlagt da det foreligger begrenset bruk i normalpopulasjon. Så langt er de viktigste vektøkning, væskeretensjon og lett reduksjon i hemoglobinnivå (2,6). I en dobbelt-blind studie forekom ødemer hyppigere hos pasienter på et glitazon enn hos placebo (4,9 % hos pasienter på rosiglitazon versus 1,3% hos placebo), også hyppigere hos eldre og de med hjertesvikt (6). Flere tilfeller av hjertesvikt er rapportert i forbindelse med rosiglitazon, sannsynligvis som resultat av natrium- og væskeretensjon (6). Preparatomtalen sier at preparatet ikke skal brukes hos hjertesviktpasienter og at leverfunksjonen må monitoreres nøye da det er rapportert enkelte tilfeller av hepatocellulær dysfunksjon (1). Det kan nevnes at det første glitazonet som kom på markedet, troglitazon, ble trukket kun kort tid etter markedsføring i 1997 pga. alvorlige leverbivirkninger. Det er lite sannsynlig at rosiglitazon har så alvorlige leverbivirkninger som troglitazon (4, 6).

Kombinasjon av rosiglitazon og insulin har gitt økt forekomst av ødem, rosiglitazon er derfor kontraindisert til bruk i kombinasjon med insulin (1,2,4,6,7).

Interaksjoner Rosiglitazon metaboliseres av cytokrom P450 isoenzymer (6). Små studier har vist at det ikke er noen interaksjon mellom rosiglitazon og akarbose, orale kontraseptiva av kombinasjonstype, nifedipin, digitoksin, warfarin og ranitidin. Dette utelukker likevel ikke at interaksjon kan skje hos enkeltpasienter, siden erfaringen med preparatet foreløpig er begrenset. På grunn av natrium- og væskeretensjon, kan kombinasjon av rosiglitazon og NSAIDs teoretisk medføre ødem og hjertesvikt (6).

National Institute for Clinical Excellence (NICE) i Storbritannia har nylig gjort en gjennomgang av behandling av type 2 diabetes. De er varsomme med anbefalingene for glitazoner og konkluderer med at glitazoner kan tilbys i kombinasjonsterapi for de som ikke kan bruke SU/repaglinid/nateglinid og metformin, eller der HbA1c nivå er utilfredsstillende på tross av optimal dosering av metformin og SU/repaglinid/nateglinid (7). Dersom man ønsker å bytte ut et av preparatene i en kombinasjonsbehandling med rosiglitazon, bør man være klar over at i en periode etter bytte vil blodglukosen stige, fordi det tar noe tid før man får effekt av rosiglitazon (7).

Prescrire (6) konkluderer med at glitazoner ikke har noen plass i behandling av type 2 diabetes, og at bruk av disse kun kan forsvares i forbindelse med kontrollerte kliniske studier der det sammenlignes med annen aktiv behandling (ikke placebo).

Rosiglitazon koster ca. 19,9 kr/definert døgndose (DDD). Til sammenligning er prisen for glibenklamid ca 2,88 kr/DDD.

Konklusjon
Studier gjort på kombinasjon av rosiglitazon og metformin, og rosiglitazon og SU, i forhold til placebo dokumenterer glukosesenkende effekt. Det mangler imidlertid per i dag studier som sammenligner kombinasjon av metformin og SU (som i lang tid har vært anbefalt regime etter monoterapi) med rosiglitazon i kombinasjon med en av disse. Inntil slike studier foreligger kan man ikke si at kombinasjon med rosiglitazon er bedre enn kombinasjonsbehandling med SU og metformin. Dessuten er risiko/nytteprofilen dårlig kjent og det er en langt dyrere behandling. Hvorvidt rosiglitazon kan forsinke overgang til insulin er foreløpig mangelfullt dokumentert.

1. Statens legemiddelverk. Avandia (SPC). (http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler) (7. oktober 2002).
2. Birkeland KI. Glitazoner - et nytt behandlingsprinsipp ved diabetes. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 2617-9.
3. Wagstaff AJ, Goa KL. Rosiglitazone. A rewiew of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2002; 62 (12): 1805-37.
4. Gale EAM. Lessons from the glitazones: a story of drug development. Lancet 2001; 357: 1870-5.
5. Bell DSH, Ovalle F. Long-term efficacy of triple oral therapy for type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract 2002; 8 (4): 271-5.
6. Anon. Rosiglitazone and pioglitazone. Two new oral antidiabetics: both poorly assessed. Prescr Int 2002; 11(62): 170-6.
7. Clinical Guideline: Management of type 2 diabetes. National Institute for Clinical Excellence, UK. September 2002. (http://www.nice.org.uk). (november 2002).