Doseringshyppighet for penicilliner - nye anbefalinger?

Fråga: Legemiddelkomiteen ved et sykehus har diskutert hvor ofte penicillin bør doseres. De bruker nå oftest 1+1+2, men en lege bruker av og til 1 g x 4. Det hevdes nå at lavere doser og kortere intervall er det beste. Spør om vi har noen artikler på dette, og hva som er dagens praksis.

Svar: I en artikkel publisert i 2002 omtaler Niels Frimodt-Møller bruk av en ny farmakokinetisk parameter kalt PK/PD ratio (farmakokinetisk/farmakodynamisk ratio) for å optimalisere effekt og redusere resistensutvikling av antibiotika in vivo (1). Senere er det kommet en del artikler som omtaler samme konsept, noen få er referert og referanse 2 sin referanseliste kan brukes om det ønskes mer informasjon (2-4). PK/PD-modeller brukes for å beskrive og sammenligne effekt av ulike legemidler og hjelpe til med å utvikle optimale eller forbedrede doseringsstrategier (2). Tidligere modeller brukt for å karakterisere in vitro-kinetikk for bakterier utsatt for antibiotika har vært modeller som ikke tar hensyn til vekst- og/eller drapsfasene, de har f.eks. brukt ratio mellom det aktuelle antibiotikums toppkonsentrasjon i serum og minste hemmende konsentrasjon (MIC), arealet under konsentrasjons-tidskurven og MIC, og tiden antibiotikakonsentrasjonen holder seg over MIC.

For betalaktamantibiotika er tid til bakteriedrap i liten grad konsentrasjonsavhengig (1). De utviser tidsavhengig bakteriedrap og data tyder på at tid over MIC er den parameter som best korrelerer med bakteriedrap og klinisk effekt (1,4). For hver kombinasjon av patogen mikrobe og infeksjon kan antibiotisk effekt forutsies ved 'minimal effective time' (MET) som er den tid konsentrasjonen av legemidlet må være over MIC, ev. over 2-4 x MIC, for å oppnå full effekt. I sin modell har Frimodt-Møller regnet ut at forutsatt at betalaktamantibiotika er like potente dvs. hvis tiden over MIC er omtrent den samme, er MET ca. 7-10 timer for gonoré, 24 timer for otitis media og 36 timer for meningokokkmeningitt eller streptokokktonsillitt. Hvis legemidlet kan administreres på en måte som sikrer disse MET-verdiene, er dette den optimale dosen med lavest bruk av antibiotika og kortest behandlingsvarighet. Dette kan f.eks. oppnås gjennom kombinasjon med probenecid eller kontinuerlig infusjon. Hvis det ikke kan oppnås ved bruk av én dose, må det brukes gjentatt dosering. Da bør intervallet mellom dosene være så kort (tid over MIC 40-50% av intervallet) at oppvekst ikke skjer. Dette vil øke behandlingslengden noe sammenlignet med om pasienten er dekket i hele MET.

Det følger av dette at på teoretisk grunnlag er det for betalaktamantibiotika med kort halveringstid en fordel med kontinuerlig infusjon, alternativt dosering 4-6 ganger i døgnet (4). Dette skal kunne redusere dosen og korte ned behandlingstiden. Vi har imidlertid ikke funnet prinsippet tatt i bruk i særlig grad og det er fortsatt mye dokumentasjon på at mindre hyppige doseringer, f.eks. 2 vs 3 ganger i døgnet ved luftveisinfeksjoner gir minst like god effekt. Vi har dermed heller ikke ikke funnet hvilke anbefalinger som gjelder for dosenivå. Det finnes imidlertid anbefalinger når det gjelder premature basert på PK/PD-prinsippet (5). Vi vil anta at det først og fremst er i slike settinger og ved andre alvorlige infeksjoner som krever intravenøs antibiotikabehandling at doseringsintervall kan ha klinisk betydning og der det tom. kan være aktuelt å vurdere kontinuerlig infusjon.

Et hefte utgitt av Bayer trekker dette noe lenger og sammenligner f.eks. hvor lenge serumkonsentrasjonen av benzylpenicillin vil ligge over MIC ved ulike doseringsregimer av benzylpenicillin (6). For alle eksemplene med unntak av 1 mill x 3, altså 1 mill x 4 eller 6 og 2 mill x 4 eller 6, ligger tiden innenfor > 40% av doseringsintervallet, 2 mill x 3 ligger på 38%. Dette er for intravenøs behandling. Likevel anbefales det å gi 2 mill x 4-6 eller 1 mill x 6.

Gjeldende norske retningslinjer
Dagens praksis er nedfelt i nasjonale retningslinjer (7,8). For alvorlige infeksjoner brukes dosering 4-6 ganger daglig, mens det ved enkelte luftveisinfeksjoner anbefales dosering 3-4 ganger daglig. Vi kan ikke se at dette er anbefalinger som bør fravikes foreløpig eller at anbefalingene fra Bayer avviker i vesentlig grad fra dagens situasjon. Dersom praksis skal endres, bør det skje ved en prosess som fører til oppdatering av gjeldende retningslinjer på nasjonalt eller regionalt nivå. Slikt arbeid pågår for allmennpraksis.

Konklusjon
Per i dag er brukt av avanserte PK/PD-modeller in vivo av begrenset verdi. Det kreves mye mer forskning for å skaffe de data det er behov for når det gjelder antibiotika, mikrober, infeksjonens alvorlighetsgrad og infeksjonsfokus, dosestørrelse og varighet av behandling (4). Det kan antagelig være behov for å vurdere hyppigere dosering eller kontinuerlig infusjon for visse infeksjoner hos spesielle pasientgrupper med svært alvorlige infeksjoner og hos pasienter som ikke responderer optimalt på behandling.

1. Frimodt-Møller N. How predictive is PK/PD for antibacterial agents? Int J Antimicrob Ag 2002; 19: 333-9.
2. Nielsen EI, Viberg A, Löwdin E et al. Semimechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic model for assessment of activity of antibacterial agents from time-kill curve experiments. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(1): 128-36.
3. Preston SL. The importance of appropriate antimicrobial dosing: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Ann Pharmacother 2004; 38(9 Suppl): S14-8.
4. Slavik RS, Jewesson PJ. Selecting antibacterials for outpatient parenteral antimicrobial therapy. Clin Pharmacokinet 2003; 42(9): 793-817.
5. de Hoog M, Mouton JW, van den Anker JN. New dosing strategies for antibacterial agents in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med 2005; 10: 185-94.
6. Brubakk O, Digranes A, Walstad RA. Optimal antibiotikadosering basert på PK/PD-konseptet. Bayer 2004.
7. Smittevernloven. Håndbok. Bruk av antibiotika i sykehus. IK-2737. Statens helsetilsyn 2001. (http://www.helsetilsynet.no/webpubl/antibiotika_sykehus_ik-2737/index.htm)
8. Smittevernloven. Håndbok. Antibiotika i allmennpraksis. IK-2693. Statens helsetilsyn 2000. (http://www.helsetilsynet.no/webpubl/antibiotika_allmennpraksis_ik-2693/index.htm)