Simvastatin og nevropati

Fråga: Kvinne ca. 80 år. Sterke smerter som debuterte sommeren 06, beskrevet som elektriske støt særlig i ekstremiteter, skritt og hode. Ubehag i leppe og tunge. Hadde da brukt simvastatin 20mg x 1 i ca. 2 år, smertene kom etter økning til 80mg x 1 og samtidig som hun var til opptrening etter å ha fått ny hofte. Simvastatin ble seponert, men smertene er ikke borte. Fått diagnosen nevropati av nevrolog.

Svar: RELIS har besvart et tilsvarende spørsmål for snart ett år siden (1). Der konkluderes det med at statiner er assosiert med nevropati, men at årsakssammenheng og mekanisme ikke er endelig avklart. Det synes som nevropatien kommer etter lang tids bruk, og at symptomene hos de fleste forsvinner uker til måneder etter seponering.

Det er gjort et oppdatert søk. I en systematisk gjennomgang med litteratursøk frem tom. 2005 identifiserte forfatterne 16 publiserte tilfeller av perifer nevropati assosiert med et statin (2). Symptomene kom oftest 1-2 md. etter oppstart og var vanligvis reversible. Fire kohortestudier basert på store elektroniske helsedatabaser er publisert og omtales også i samme gjennomgang. Disse er noe heterogene da én viste omtrent like mange tilfeller i statingruppen som i placebogruppen. Samlet odds ratio fra alle er 1.8, med vidt konfidensintervall. Forfatterne konkluderer med at det er sannsynlig at statiner kan gi perifer nevropati, og at det også finnes plausible forklaringer på det, men at risikoen er veldig liten. En amerikansk 'task force' har konkludert med at siden perifer nevropati ikke ble sett i et par store statinstudier, er dette i beste fall en idiopatisk reaksjon (3). Derfor bør pasienter som opplever dette systematisk evalueres for å utelukke annen årsak (diabetes, nyresvikt, alkoholmisbruk, B12-mangel, kreft, hypotyroidisme, tungmetallforgiftning, Lyme's sykdom). Vi vil legge til at observasjoner fra store kontrollerte studier kan avvike fra det som ses i epidemiologiske studier både pga. pasientseleksjon, metodikk for å registrere bivirkninger og observasjonstid. Dette gjelder ikke minst svært sjeldne bivirkninger.

I den norske bivirkningsdatabasen over spontanrapporterte bivirkninger er det i perioden 2003 til mars 2007 meldt rundt 13 tilfeller der symptomer som perifer nevropati, parestesier, brennende følelse, nummenhet i underekstremiteter mm. har vært assosiert med simvastatin eller atorvastatin (4). Også ett tilfelle av akillesseneruptur er meldt. I spontanrapporteringssystemer er det generelt grov underrapportering (<5%).

Karakteristika for legemiddelinduserte nevropatier
Legemiddelinduserte perifere nevropatier er typisk polynevropatier som affiserer alle nerver med 'strømpe-hanske'-formet sensibilitetsutfall (5). Klinisk bilde omfatter muskelsvakhet, parestesier, nummenhet og noen ganger hyperestesi og/eller muskelsvakhet i underekstremitetene. Kasusrapporter har assosiert statiner med reversibel aksonal sensorimotorisk nevropati eller, hos noen, en ikke-reversibel ren tynnfibernevropati (6). Statiner har også vært assosiert med tendinopatier (7,8).

Doserelatert?
Ingen av oversiktsartiklene kommenterer om effekten kan være doserelatert, og ingen av de kasuistikkene vi har lest tyder på at bivirkningen har kommet ifm. doseendring. Hos mange har dosen vært relativt lav, men statinet har vært brukt i mange år. Det er imidlertid grunn til å anta at det likevel er en doseavhengig effekt som enten går på høy dose eller langvarig eksponering. Flere av de foreslåtte virkemekanismene (1,4) er de samme som for statinrelatert myopati og muskeleffektene anses doserelatert (9). Et lite antall legemidler er assosiert med både myopatiske og nevropatiske endringer.

Reversible?
I de fleste rapporterte kasuistikkene har seponering ført til bedring eller til at pasienten er blitt bra, men det kan ha tatt år før delvis eller fullstendig restitusjon. Det er imidlertid også rapportert tilfeller der pasientene ikke har blitt bedre (10). Jeppesen og medarbeidere spekulerer over om irreversibiliteten kan skyldes at nevropatien kom etter langvarig bruk og pågikk lenge før statinet ble seponert, eller det kan være en kombinasjon av de to. Dette er imidlertid bare spekulasjon. Det kan være type nevropati som avgjør, i en rapport fra det svenske bivirkningsregisteret nevnes at de aksonale er reversible (11). Baker og Tarnopolsky viser til at tynnfiberpositive sensoriske forandringer kan være et forvarsel om skade på tykkere fibre, og disse synes ikke å være reversible i samme grad (9).

Konklusjon
Perifer nevropati er en svært sjelden bivirkning av statiner. Fortsatt er ikke årsakssammenhengen klarlagt, det kan også være flere årsaker. Bivirkningen kan komme tidlig eller etter flere år, den er sannsynligvis doserelatert (høye doser eller langvarig eksponering), og, muligens avhengig av type nevropati, synes den dessverre ikke alltid å være fullstendig reversibel.

1. RELIS database 2006; spm.nr. 1537, RELIS Øst. (www.relis.no)
2. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006; 97(Suppl): 52C-60C.
3. McKenney JM, Davidson MH et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006; 97(Suppl): 89C-94C.
4. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 11.04.2007.
5. Chong PH, Boskovich A, Bartt RE. Statin-associated peripheral neuropathy: review of the literature. Pharmacotherapy 2004; 24(9): 1194-1203.
6. Peltier AC, Russell JW. Understanding drug-induced neuropathies. Drug Safety 2006; 29(1): 23-30.
7. Chazerain P, Hayem G et al. Four cases of tendinopathy in patients on statin therapy. Joint Bone Spine 2001; 68(5): 430-3.
8. Le Beller C et al. Tendinopathies in patients receiving statins. Poster ISoP Conference on Pharmacovigilance 2002.
9. Baker SK, Tarnopolsky MA. Statin-associated neuromyotoxicity. Drugs Today 2005; 41(4): 267-293.
10. Jeppesen U, Gaist D et al. Statins and peripheral neuropathy. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54: 835-8.
11. Läkemedelsverket. Statiner och muskelsvaghet. Publisert 7. juni 2006. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/NewsPage____4498.aspx