Bivirkningsrisiko ved korttidsbehandling med amiodaron

Fråga: Det er økende bruk av amiodaron ifm. konvertering av atrieflimmer og ev. også profylaktisk før elektrokonvertering. Kardiologer hevder det er få bivirkninger forbundet med korttidsbehandling. Dokumentasjon på frekvens av bivirkninger ved korttidsbehandling med amiodaron er imidlertid sparsom. Lege spør hvor vanlig er det med alvorlig lungefibrose ved korttidsbehandling og hvor høy mortalitet ev. er. Han kommenterer også at FDA USA har pålagt amerikanske leger å gi informasjon om risiko til pasienter, mens det ikke gjøres i Norge.

Svar: Godkjent indikasjon for bruk av amiodaron i Norge er ''terapeutisk og profylaktisk mot livstruende eller sterkt invalidiserende arytmier hvor andre antiarytmika har hatt utilstrekkelig effekt eller uakseptable bivirkninger'' (1). Norsk legemiddelhåndbok nevner noen andre indikasjoner som firmaet enten ikke har søkt om eller som ikke er godkjent (2). I USA er det godkjent bare for terapeutisk og profylaktiske behandling av livstruende ventrikulære arytmier, og det finnes ikke noe kommersielt preparat på markedet (3). Ifølge Zimetbaum brukes det imidlertid også ved atrieflimmer (4). Nye amerikanske og europeiske retningslinjer for behandling av atrieflimmer anbefaler amiodaron, oftest som ett av flere antiarytmika, for enkelte tilstander der farmakologisk behandling er indisert (5). Dokumentasjonen er gradert og ofte har ikke anbefalingene basis i randomiserte kliniske utprøvninger, men i konsensusuttalelser o.l.

Farmakologi
Amiodaron metaboliseres i lever (1,3,6). Ved langtidsbehandling er serumkonsentrasjonen av amiodaron og hovedmetabolitt like stor. Den farmakologiske aktiviteten til metabolitten er ikke kjent, men den er sannsynligvis aktiv. Halveringstiden i både plasma og vev er lang. Ved langtidsbehandling har plasmakonsentrasjonen vært målbar selv 3 md. etter seponering, og i vev kan amiodaron gjenfinnes i enda lenger tid. Det betyr at det kan ta minst 6 md. før amiodaron er ute av kroppen. Ved korttidsbehandling (se siste avsnitt) sitter også effekten lenge i, og etter en enkelt dose er halveringstiden i størrelsesorden 10-40 dager. Det tar noen dager før optimal vevskonsentrasjon oppnås, vanligvis 1 uke, og initialt må det derfor gis relativt høy dose.

Bivirkninger
Amiodaron deponeres i ulike vev og kan gi opphav til alvorlige bivirkninger i flere organsystemer. De alvorligste bivirkningene er lunge- og levertoksisitet, forverring av eksisterende arytmi, forstyrrelser i tyreoideafunksjon og optisk nevropati (1,3,6). Bivirkninger som er så alvorlige at de resulterer i seponering av amiodaron ses hos 13-18% av pasientene etter ett års behandling (4).

Risiko for lungetoksisitet er anslått til 5-6% og er størst det første året etter oppstart og hos pasienter over 40 år (7). De lungetoksiske bivirkningene er alvorlige og kan være fatale hos ca. 9% (1-33%), og det er rapportert lungetoksisitet selv etter relativt lave døgndoser og etter bare noen dagers behandling. Det er en viss, men uklar, sammenheng mellom dose og behandlingsvarighet og risiko for utvikling av lungeskade (8).

Interstitiell pneumonitt er den vanligste lungeaffeksjonen selv om en rekke andre symptomer også er rapportert (7,8). Utvikling av irreversibel fibrose er relativt vanlig hvis amiodaron ikke blir seponert i tide. Amiodaron er også rapportert å gi nedsatt lungefunksjon selv hos pasienter som ikke utvikler pneumonitt, og nedsatt lungefunksjon før oppstart kan være en kontraindikasjon. Normalt utvikles lungeskaden langsomt, men kan i sjeldne tilfeller komme raskt, spesielt om pasienten får høye konsentrasjoner av oksygen. Hjertekirurgi, oksygenterapi, nedre luftveisinfeksjoner, høy alder, eksisterende restriktiv lungesykdom og døgndoser over 300mg synes å øke risikoen for lungetoksisitet. Tidlig diagnostisering av lungeskaden kan være vanskelig.

Tiden det tar for å utvikle lungesykdom varierer fra bare noen få dager til over ti år, men kommer vanligvis første året (7,8). I praksis kan altså lungesykdom utvikles når som helst i behandlingsperioden. Det har blitt rapportert lungetoksisitet med fatal utgang etter bare 8-14 dagers behandlingstid med amiodaron. I sjeldne tilfeller kan problemene også oppstå uker eller måneder etter seponering pga. den lange halveringstiden og sterke vevsbindinger. Amiodaronindusert lungetoksisitet kan være reversibel ved seponering og de kliniske symptomene synes å opphøre innen 2-4 uker, men det kan ta betydelig lenger tid å reversere en pneumonitt.

Levertoksisitet er en sjelden komplikasjon om amiodaron brukes i lave doser (3,7). Amiodaron kan gi en non-alkoholisk steatohepatitt. Denne er reversibel ved seponering dersom den oppdages i tide.

Forstyrrelser av tyreoideafunksjon kan gi både hypo- og hypertyreose som kan være asymptomatisk. Insidens er angitt til 6%. Hypertyreose blir mer hyppig over tid og kan i seg selv gi arytmi (3,6,7).

Interaksjoner
Amiodaron hemmer CYP3A4, CYP2C9 og CYP2D6 og vil derfor påvirke konsentrasjonen av en rekke legemidler som omsettes via disse CYP-enzymene (9). Pga. den lange halveringstiden, vil hemmingen vedvare etter seponering.

Korttidsbehandling
Det foreligger lite forskning og dokumentasjon på frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger ved bruk av amiodaron for korttidsbehandling (Søk er gjort i PubMed/Medline, EmBase, Google, American Heart Association). Korttidsbehandling er heller ikke et entydig definert begrep. I en studie av Capucci og medarbeidere er det brukt 400 mg daglig i 1 uke før konvertering av atrieflimmer og 200 mg daglig i 1-2 md. deretter (10). Iflg. den norske preparatomtalen dreier korttidsbehandling seg om noen få dagers intravenøs behandling med relativt høye doser (1). På bakgrunn av det som er kjent om bivirkninger, vil selv så kort behandling innebære risiko for alvorlig toksisitet.

Konklusjon
Amiodaron kan gi alvorlige og i sjeldne tilfeller fatale bivirkninger fra lunge og lever og kan forverre eksisterende arytmi. Både lunge- og levertoksisitet er rapportert etter bare noen dagers behandling og fordi amiodaron distribueres til og bindes sterkt i en rekke vev, kan virkningen sitte i lenge etter seponering. Det er ingen klar sammenheng mellom eksponering (dose og tid) og alvorlig toksisitet. Interaksjonspotensiale er stort fordi amiodaron hemmer flere legemiddelmetaboliserende enzymer. Det er mangelfull dokumentasjon for nytten av amiodaron ved flere av de potensielle indikasjonene.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cordarone. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 29.03.2005).
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (21.03.2007)
3. Klasco RK (Ed): Amiodarone (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (20.03.2007).
4. Zimetbaum P et al. Amiodarone for atrial fibrillation. N Engl J Med 2007; 356 (9): 935-41.
5. Fuster V, Ryden LE et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary. J Am Coll Card 2006; 48(4): 854-906.
6. Dollery C, editor. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: A140.
7. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.1: 152.
8. Pneumotox online. Drug-Induced Lung Diseases. Amiodarone. http://www.pneumotox.com/ (19.03.2007).
9. Flockhart D, Oesterheld JR (editors). P450 drug interactions: Amiodarone. Version 1.28. Copyright 1997-2000. http://medicine.iupui.edu/flockhart/
10. Capucci A, Villani GQ et al. Oral amiodarone increases the efficacy of direct-current cardioconversion in restoration of sinus rhythm in patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2000; 21(1): 66-73.