Risiko for død ved kombinasjon av olanzapin og diazepam

Fråga: Psykiatrisk akuttavdeling har i perioder flere psykotiske, aggressive pasienter som må tvangsbehandles med legemidler. Det blir da ofte gitt injeksjoner med både 10 mg Zyprexa (olanzapin) og 10 mg Stesolid (diazepam) intramuskulært. Danske legemiddelmyndigheter har gått ut og advart mot kombinasjonsbehandlingen grunnet risiko for dødsfall. Lege spør om RELIS har fått rapporter om dette og eventuelt har kommentarer eller artikler som belyser risiko ved slik kombinasjonsbehandling.

Svar: Bakgrunnen for advarselen fra danske legemiddelmyndigheter mot samtidig bruk av antipsykotika og beroligende midler er en rapport om forbruket av antipsykotika blandt pasienter (18-64 år) med schizofreni, mani eller bipolar affektiv lidelse (1). Et av funnene var at det var en økt risiko for død ved samtidig behandling med antipsykotika og beroligende midler (relativ risiko 1,501, 95% KI: 1,174-1,920) sammenlignet med de som ikke fikk slik behandling.

I underkant av 15000 pasienter var inkludert i denne registerundersøkelsen der data fra et pasientregister er koblet mot legemiddelstatistikkregisteret i Danmark. Sistnevnte register inneholder kun oversikt over hvilke medisiner som er hentet ut fra apotek, legemidler pasienter har fått under opphold i behandlingsinstitusjoner inngår ikke i studien. Videre dreier dette seg om pasienter som har vært behandlet i mer enn 3 måneder. Utover dette vet man ikke hvor stor dose eller over hvor lang tid legemidlene er brukt. Dødsårsakene er ikke vudert (men selvmord, drap og ulykker er ikke inkludert). Andre svakheter ved undersøkelsen er at det ikke er korrigert for livsstilsfaktorer og sykdommens alvorlighetsgrad og lengde. Det er ikke utenkelig at det er de mest alvorlig syke som behandles med kombinasjonen av antipsykotika og beroligende. Således kan resultatet avspeile sammenheng med sykdommens alvorlighetsgrad fremfor legemiddelbehandlingen. Til tross for flere svakheter er det allikevel oppsiktsvekkende at studien viser at pasienter som behandles med kombinasjonen antipsykotika og beroligende midler har en overdødelighet sammenlignet med andre pasienter, men det er behov for flere studier for å finne ut om dette skyldes legemidlene alene og/eller andre faktorer.

Det er diskutert flere årsaker til økt dødelighet hos pasienter med schizofreni, bruk av antipsykotika er trukket frem som en mulig årsak. I en epidemiologisk studie fra Finland fant forfatterne en økt risiko for å dø dersom schizofrene pasienter brukte mer enn ett antipsykotisk legemiddel (2). De fant en relativ risikoøkning for å dø på 2,5 (95 % KI: 1,46-4,30) per tilegg av ett antipsykotisk legemiddel sammenlignet med de uten schizofreni eller behandling med antipsykotika. I denne studien var det korrigert for en rekke faktorer som alder, kjønn, utdanning, røyking, alkoholinntak, body mass index, trening, og annen kronisk sykdom. Dessverre er studien basert på data fra en helseunderøkelse i perioden 1978-80, slik at det kun er 1. generasjons antipsykotika pasientene har brukt. Resultatene kan dermed ikke uten videre ekstrapoleres til dagens behandling. Det var ingen økt dødelighet hos pasienter som brukte mer enn ett antipsykotisk legemiddel i den danske undersøkelsen (1).

Ved søk i PubMed og Embase har vi funnet lite relevant litteratur som omtaler risiko for død knyttet til kombinasjonsbehandling med antipsykotika og beroligende midler. Frassati og medarbeidere beskriver plutselig dødsfall hos 14 psykiatriske pasienter der det i etterkant ble diagnostisert hjertesykdom (3). Dødsårsaken var hovedsakelig ulike arytmier og de mistenker dette mulig forårsaket av legemidlene pasientene brukte. 13 av 14 pasienter brukte mer enn ett psykofarmaka. Kombinasjonen antipsykotika og beroligende midler var brukt hos 6 av pasientene. Det fremgår ikke hvor lenge pasientene hadde brukt legemidlene, eller i hvilken dosering. Tilfellene er beskrevet som en kasus-serie uten kontrollgruppe.

I den norske bivirkningsdatabasen er det fra 1.1.2003 (har ikke tilgang på tidligere data) rapportert rundt 20 bivirkninger på psykofarmaka registrert med dødelig utfall (4). Ingen av disse hadde brukt kombinasjon av psykofarmaka og anxiolytika/hypnotika og sedativa, med unntak av en overdose på benzodiazepiner og kvetiapin.

I preparatomtalen til Zyprexa (injeksjonspreparat) fremgår det at samtidig administrasjon av olanzapin og parenterale benzodiazepiner ikke er undersøkt og at parenterale benzodiazepiner derfor ikke bør gis før minst en time etter intramuskulær olanzapinbehandling (5).

Konklusjon
Funnene i den danske rapporten om økt dødelighet blandt pasienter på antipsykotika og beroligende midler er relatert til bruk i over 3 måneder og inkluderer ikke inneliggende pasienter. I så måte representerer den aktuelle problemstillingen vedrørende tvangsbehandling et annet bruksområde enn det som er undersøkt. I tillegg er det en rekke svakheter ved undersøkelsen som gjør det vanskelig å estimere reell risiko knyttet til slik legemiddelbehandling. Vi har funnet lite litteratur som omtaler dødelig utfall assosiert med kombinasjon av antipsykotika og beroligende midler. Dette er heller ikke rapportert i den senere tid i Norge, selv om det nok også på dødelige bivirkninger er en underrapportering. Det er imidlertid en pågående diskusjon om hva som er årsak til økt dødelighet hos schizofrene pasienter, der bruk av psykofarmaka trekkes frem som en mulig forklaring.

1. Sundhetsstyrelsen (Danmark). Forbruget af antipsykotika blandt 18-64 årige patienter med schizofreni, mani eller bipolar affektiv sindslidelse. Desember 2006. http://www.sst.dk/
2. Joukamaa M, Heliovaara M et al. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. Br J Psychiatry 2006; 188: 122-7.
3. Frassati D, Tabib A et al. Hidden cardiac lesions and psychotropic drugs as a possible cause of sudden death in psychiatric patients: a report of 14 cases and review of the literature. Can J Psychiatry 2004; 49(2): 100-5.
4. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 21. juni 2007.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zyprexa. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 20. mars 2006).