Midazolam og allergisk reaksjon

Fråga: Barn 1 år fikk midazolam injeksjon satt rektalt som premedikasjon og fikk etter andre dose røde, hovne øyne, rødt øre samt flammende utslett i området. Dette bredde seg til resten av kroppen. Lege antar det er bivirkning av midazolam og spør om det i så fall er en klasse-effekt.

Svar: Tilfellet er vurdert som en mulig anafylaktoid eller annen type allergisk reaksjon på midazolam (1), forutsatt at det ikke ble brukt en formulering med andre mulige allergener, f.eks. konserveringsmidler. Legen er oppfordret til å melde det for en endelig bedømning.

Allergiske reaksjoner på benzodiazepiner er rapportert, men er sjeldne (2). Vi gjorde en vurdering av de aktuelle produktene på det norske markedet. For flurazepam, flunitrazepam og nitrazepam fantes ingen informasjon hos Litt. I korrespondanse i BMJ i 1977 etter en artikkel om diazepam-allergi ble det hevdet at dette er en klasse-effekt og skyldes metabolitten desmetyldiazepam (3,4,5). Dette er imidlertid ikke en metabolitt for alle benzodiazepiner og ikke for midazolam. Det er også slik at mange rapporterte allergiske reaksjoner på diazepam injeksjon tidligere sannsynligvis skyldtes tilsetningsstoffer i injeksjonsvæsken. De reaksjoner som er sett etter bruk av benzodiazepiner varierer fra anafylaktoide reaksjoner med bronkospasme til diverse former for hudutslett. En gjennomgang av indekserte publiserte kasuistikker etc. tyder på at f.eks. tetrazepam (ikke registrert i Norge, men synes brukt en del i det sørlige Europa) oftere er årsak til slike reaksjoner enn andre, men antallet slike enkeltrapporter er bl.a. sterkt avhengig av rapporteringssystemets effektivitet. Ifølge Ghosh ble det mellom 1960 og 1975 publisert 17 rapporter som dokumenterte andre allergiske reaksjoner enn anafylakse på benzodiazepiner, mest hyppig på klordiazepoksid fulgt av diazepam og flurazepam (5). Det er også rapportert allergi på klobazam.

Det er rapportert allergiske reaksjoner på midazolam (2,6); anafylaktoide reaksjoner hos under 1 %. Lege fikk oversendt de to mest relevante publiserte kasuistikkene (7,8). Videre er det rapporter i bivirkningsdatabasen (9). Ofte er imidlertid midazolam gitt som premedikasjon sammen med andre anestetika og det kan derfor ikke endelig fastslås hvilket medikament som var årsak til reaksjonen.

Vi synes det er vanskelig å si om dette er en klasse-effekt slik at vedkommende ikke bør ta andre benzodiazepiner i fremtiden. På flere av stoffene er allergi mot benzodiazepiner satt som kontraindikasjon (6). Utifra Kämpgen og medarbeideres artikkel om kryssreaktivitet, synes det mulig å gjøre patch-test (men ikke prikktest) for å fastslå om pasienten har reagert på midazolam (10). Det fremgår av artikkelen at kryssreaktivitet ikke ble funnet hos den ene av de to pasientene som ble testet. Forfatteren advarer likevel mot å gi cave for alle benzodiazepiner. Barbaud og medarbeidere mener imidlertid at verdien av patch-test, i hvert fall for visse typer hudreaksjoner, er av usikker verdi (11).

Dersom midazolam gis i f.eks. sirup, kan også tilsetningsstoffer være ansvarlige (12).

Konklusjon
Midazolam kan gi allergiske reaksjoner. Det er usikkert om dette er en klasse-effekt.

1. Svensson CK, Cowen EW, Gaspari AA. Cutaneous drug reactions. Pharmacol Rev 2000; 53(3): 357-79.
2. Litt JZ, ed. Drug Eruption Reference Manual. 1999; 1st ed.: 13, 119, 156, 214, 337, 377, 515.
3. Majumdar SK. Allergy to diazepam. BMJ 1977; 1: 444.
4. Dardez O, Mossberg T, Mebius C et al. Allergy to diazepam - Or vehicle. BMJ 1977; 1: 773.
5. Ghosh JS. Allergy to diazepam and other benzodiazepines. BMJ 1977; 1: 902-3.
6. Drugdex® System. Drug evaluation. Midazolam. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 114 expires 12/02
7. Yoshihisha F, Ishikawa H, Yokota K. Anaphylactoid reaction to midazolam. Anesth Analg 1994; 79: 811-2.
8. Yakel DL, Whittaker SE, Elstad MR. Midazolam-induced angioedema and bronchoconstriction. Crit Care Med 1992; 20(2): 307-8.
9. Bivirkningsmeldinger 2001. Statens legemiddelverk.
10. Kämpgen E, Bürger T, Bröcker EB, Klein CE. Cross-reactive Type IV hypersensitivity reactions to benzodiazepines revealed by patchtesting. Contact Dermatitis 1995; 33(5): 356-7.
11. Barbaud A et al. The usefulness of patch testing on the previously most severly affected site in a cutaneous adverse drug reaction to tetrazepam. Contact Dermatitis 2001; 44(4): 259-60.
12. Soni MG, Burdock GA, Taylor SL, Greenberg NA. Safety assessment of propyl paraben: a review of published literature. Food Chem Toxicol 2001; 39: 513-32.