Gabapentin mot alkohol- og benzodiazepinabstinenser

Fråga: Lege ønsker å vite hva som finnes av dokumentasjon på bruk av gabapentin mot alkohol- og benzodiazepinabstinenser.

Svar: Gabapentin har strukturell likhet med neurotransmitteren GABA (gamma-aminobutyric acid), men gabapentins virkningsmekanisme som kan relateres til den antikonvulsive og analgetiske aktiviteten er ikke fullstendig klarlagt. Det har imidlertid blitt vist at gabapentin bindes til subenheter av spenningskontrollerte kalsiumkanaler og øker syntesen og ikke-synaptisk frigjøring av GABA i ulike deler av hjernen. I tillegg påvirkes syntesen av glutamat (1,2).

Gabapentin og benzodiazepiner
Nevroadaptasjon skjer relativt raskt ved bruk av benzodiazepiner, og det vil kunne opptre seponeringssymptomer allerede etter 2-4 ukers bruk av terapeutiske doser. Abstinenssymptomer er blant annet angst, uro, søvnløshet, irritabilitet, svetting, takykardi og hypertensjon (3). Abstinenskramper oppleves særlig etter bruk av høye doser over tid og etter bruk av benzodiazepiner med kort halveringstid. Ved langvarig tilvenningsforhold uten større personlighetsproblemer er gradvis nedtrapping førstevalg. Det reduserer risiko for abstinenssymptomer. Anbefalt varighet av nedtrapping er opptil 3 måneder. Dersom det brukes et benzodiazepin med lang halveringstid, anbefales det at nedtrapping kan skje over 6 uker og med 25% dosereduksjon første uke, 25% i andre uke og 1/8 dose per uke i hver av de neste 4 ukene. De siste par dosenivåene kan det bli behov for å strekke ut i tid. For alprazolam, et benzodiazepin med kort halveringstid, har det blitt foreslått en 50% dosereduksjon over 3 uker, stabilisering over 3-4 uker på denne dosen, så en fortsatt nedtrapping over 3-6 uker (4, vedlagt).

Det er økt interesse for bruk av antikonvulsiva som behandling ved nedtrapping av benzodiazepiner. Et alternativ er bruk av gabapentin, som er vist å kunne lette benzodiazepindetoksifisering og forkorte den totale nedtrappingstiden ganske betydelig, men det foreligger sparsomt med dokumentasjon, og da kun i form av kasuistikker. Et par av disse er referert nedenfor. Bruk av gabapentin i abstinensbehandling er ikke godkjent indikasjon (3,5).

Zullino et al. rapporterer om en pasient med benzodiazepinavhengighet som ble behandlet med gabapentin samtidig med nedtrapping av oksazepam. Oksazepam ble seponert over en fire-dagers periode, samtidig med at 500 mg gabapentin ble administrert den første dagen, 800 mg den andre dagen, og 900 mg fra tredje til niende dag. Gabapentin ble så nedtrappet fram til dag tolv. I løpet av denne to-ukers perioden opplevde pasienten kun søvnløshet som abstinenssymptom. Én måned senere hadde pasienten ikke fått tilbakefall (2). Crockford et al. rapporterer om en pasient med flere års benzodiazepinavhengighet etter bruk av 12-15 mg alprazolam daglig. Etter selvmordsforsøk ble alprazolam seponert og pasienten satt på klonazepam. Nedtrapping av klonazepam førte til kraftige abstinenssymptomer som gjorde videre nedtrapping umulig. Pasienten ble satt på 200 mg gabapentin tre ganger daglig i tillegg til klonazepam, og abstinenssymptomene ble raskt redusert. Nedtrapping av klonazepam ble foretatt, og etter tre uker var pasienten benzodiazepinfri. Pasienten rapporterte kun om kortvarig sedasjon som bivirkning av gabapentin (5).

Gabapentin og alkohol
Kramper er en velkjent og plagsom følge av alkoholabstinenser. Antikonvulsiva, benzodiazepiner og antipsykotika skrives alle ut for å dempe abstinensplager. Antikonvulsiva kan ha en rolle i behandling av alkoholabstinenser da disse modulerer både GABA og glutamat som er involvert i alkoholisme (6,7). En systematisk oversikt publisert i 2005 har vurdert antikonvulsivas plass i behandling av alkoholabstinens. Studiene viser alt i alt små forskjeller som peker i retning av at antikonvulsiva gir færre kramper og bivirkninger enn andre medikamenter (6). Gabapentin som behandling var imidlertid bare inkludert i én av de 48 studiene den systematiske oversiktsartikkelen evaluerte. Denne studien konkluderte med at gabapentin ikke viste bedre effekt enn placebo når det gjaldt å redusere mengde klometiazol nødvendig for behandling av akutt alkoholforgiftning (8). Det foreligger så langt ingen store kliniske studier vedrørende bruk av gabapentin i behandling av alkoholisme, men flere små studier og pasientkasuistikker har antydet positive effekter. Det hevdes at gabapentins farmakologiske egenskaper øker den GABAerge tonus og reduserer den glutamaterge tonus i hjernen, og det vil kunne reversere den lave GABA/høye glutamat tilstanden som ses ved alkoholabstinens. Gabapentin er i tillegg ikke vist å interagere med alkohol. Videre studier er imidlertid nødvendig for å dokumentere effekt og sikkerhetsprofil av gabapentin i behandling av alkoholisme og abstinenssymptomer (7,9,10).

Fordeler ved bruk av gabapentin i behandling av abstinenssymptomer kan være at legemidlet hittil ikke er assosiert med misbrukspotensial og har et bredt terapeutisk vindu. Videre elimineres gabapentin via nyrene og kan derfor være av nytte hos pasienter med redusert leverfunksjon, som alkoholikere. Da gabapentin ikke interagerer med leverenzymene reduseres risikoen for farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler. I tillegg til at virkningsmekanismen kan antyde at det er gunstigere enn andre antiepileptika som karbamazepin, kan også bivirkningsprofilen være gunstigere (2).

Konklusjon
Det er en økt interesse for bruk av gabapentin i behandling av både benzodiazepin- og alkoholabstinenser. Dette er imidlertid ikke godkjente indikasjoner for legemidlet, og selv om det foreligger rapporter på positive effekter er det behov for flere studier for å dokumentere sikkerhet og effekt.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Neurontin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 30.10.2006).
2. Zullino DF, Miozzari A et al. Gabapentin-assisted benzodiazepine withdrawal in a multidrug dependent patient. The Internet Journal of Pharmacology 2006; 4 (2).
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (20.07.2007).
4. RELIS database 2007; spm.nr. 2238, RELIS Øst. (www.relis.no)
5. Crockford D, White WD et al. Gabapentin use in benzodiazepine dependence and detoxification. Can J Psychiatry 2001; 46(3): 287.
6. Polycarpou A, Papanikolaou P et al. Anticonvulsants for alcohol withdrawal (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; Issue 3. Art. No.: DOI: 10.1002/14651858.CD005064.pub2.
7. Myrick H, Anton R et al. A double-blind evaluation of gabapentin on alcohol effects and drinking in a clinical laboratory paradigm. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31(2): 221-7.
8. Bonnet U, Banger M et al. Treatment of acute alcohol withdrawal with gabapentin: results from a controlled two-center trial. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 514-19.
9. Johnson BA, Swift RM et al. Safety and efficacy of GABAergic medications for treating alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29(2): 248-54.
10. Klasco RK (Ed): Gabapentin (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (24.07.2007).