Statinindusert nevro- og myotoksisitet

Fråga: Pasient med muskelbivirkninger og/eller nevropati som kan være atorvastatinindusert. Han bruker 80 mg atorvastatin, plagene har økt etter opptrapping til denne dosen. Pasienten kan ha genetisk disposisjon for myopati.

Svar: Konklusjon Det er vel kjent at HMG-CoA reduktasehemmere (statiner) kan gi ulike former for muskelplager som myalgi, myositt, myopati med eller uten CK-stigning, asymptomatisk forhøyet CK og rhabdomyolyse, men mekanismen(e) for dette er ikke klarlagt. I tillegg er statiner assosiert med nevrologiske symptomer som nevropati. Med unntak av myalgi er dette sjeldne bivirkninger. Bivirkningene er doseavhengige og kan til en viss grad variere fra et statin til et annet. Underliggende genetisk disposisjon kan medvirke eller bli trigget og bør utredes i utvalgte tilfeller. Da det er en viss risiko for irreversibilitet, bør slike undersøkelser, der det mistenkes, gjennomføres raskt og fortrinnsvis bør statinet seponeres utover de 4-6 uker som er vanlig. Dersom symptomene vanskelig reverseres, blir en grundig utredning nødvendig.

Utredning
Det er vel kjent at HMG-CoA reduktasehemmere (statiner) kan gi ulike former for muskelplager som myalgi, myositt, myopati med eller uten CK-stigning, asymptomatisk forhøyet CK og rhabdomyolyse, men mekanismen(e) for dette er ikke klarlagt (1,2). I tillegg kan statiner gi nevropati. Pasienter kan også ha kombinasjoner av diagnoser (1,3). Det er foreslått at virkemekanismen, ihvertfall i enkelte tilfeller, kan være den samme for muskelbivirkningene som for nevropatiene. Bivirkningene er doseavhengige, men kan også komme ved bruk av lave doser og kan til en viss grad variere fra et statin til et annet. CK-stigning forekommer, men bivirkningene kan også komme uten at CK er endret (4-6). Hos disse pasientene er muskelbiopsi påkrevet.

I store studier på effekt av statiner på kardiovaskulære risikofaktorer er disse bivirkningene ofte nevnt, men bagatellisert. Det er også i varierende grad gjort rede for årsaker til frafall i studier. Disse frafallene skyldes ofte bivirkninger, og de vanligste er muskelbivirkninger. Hvis man går gjennom publikasjoner som ser spesifikt på denne problemstillingen, er det klart at muskelbivirkningene er vanligere enn det som fremgår av kliniske utprøvninger (7). F.eks. viste PRIMO-studien at 10.5% av pasienten på høydose statin (som f.eks. 80 mg atorvastatin) klaget over muskelsmerter, for simvastatin var insidensen hele 18.2% (8). Silva og medarbeidere har gjort en metaanalyse av legemiddelinduserte bivirkninger ved høydose statinbehandling og fant at høydose atorvastatin og simvastatin (begge 80 mg) var assosiert med en signifikant økt risiko for bivirkninger (OR 1.44; 95% CI, 1.18-1.55; P<0.001), og for bivirkninger som medførte seponering av behandlingen (OR=1.28; 95% CI, 1.18-1.39; P<0.001) (9). I en spørreundersøkelse til pasienter med hyperlipidemi som klaget over muskelsymptomer (10% av alle på statinbehandling) fant forfatterne at 54% hadde generaliserte smerter, 46% lokaliserte (10). Hyppigst var symptomer fra nedre ekstremiteter. Tendinopati ble rapportert hos 46%, dette var høyere enn forventet. Kramper og stivhet var hyppigste symptomer. Ingen sammenheng med CK ble funnet. Hos 45% forsvant muskelsmertene etter seponering, 42% opplevde bedring, men ikke alle ble bra. De fleste ble verre om de igjen ble satt på et statin. Hos mange var det en underliggende familiær disposisjon.

Underliggende disposisjon
Det kommer stadig mer dokumentasjon på at en ikke manifestert eller (før statin) lite plagsom muskelsykdom kan predisponere for utvikling av myopati. Det er også kjent at sykdommer som hypotyroidisme, nedsatt leverfunksjon og diabetes, alkohol og infeksjoner kan øke risikoen, såvel som visse legemiddelinteraksjoner (7). Trening er en faktor som kan forverre symptomene, spesielt uheldig er mekanistiske, eksentriske muskelkontraksjoner (1).

Proksimal muskelsvakhet utvikles vanligvis mellom 2 uker og 4 md. etter oppstart, men kan også komme mye senere (11-14). Det kan se ut som statinindusert myopati uten CK-stigning kan være uttrykk for en underliggende metabolsk disposisjon for farmakologiske toksiner. Endringer i oppbyggingen av myofibre med tegn på nekrose er sett hos gnagere eksponert for høye doser statin, og hos mennesker som har brukt terapeutiske doser.

Et økende antall rapporter assosierer statiner med en lang rekke muskelsykdommer: idiopatisk inflammatoriske myopatier som polymyositt, dermatomyositt og inklusjonslegememyositt, myasthenia gravis, mitokondriemyopatier, McArdle disease, karnitinmangel og malign hypertermi, se tabell nedenfor; tatt fra (1). Det foreligger også en fersk publikasjon på mulig sammenheng mellom statin og nevromuskulær degenerativ sykdom og et syndrom som ligner på amyotrofisk lateral sklerose (ALS) (15). Det virker sannsynlig at de forskjellige nevromuskulære fenotypene assosiert med statinbruk reflekterer multiple mekanismer som virker alene eller synergistisk. Muskelbivirkningene ser generelt ut til å være reversible over en periode på 2-3 uker, men i noen tilfeller tar det til dels mye lengre tid (1,11). Enkelte sjeldne tilfeller av vedvarende muskelbivirkninger etter seponering av statinbehandling er også beskrevet og da bør annen underliggende sykdom vurderes som mulig årsak. Da det er en viss risiko for irreversibilitet, bør slike undersøkelser, der det mistenkes, gjennomføres raskt og fortrinnsvis bør statinet seponeres utover de 4-6 uker som er vanlig. Dersom symptomene vanskelig reverseres, blir en grundig utredning nødvendig. Sannsynligvis er ikke alle tester tilgjengelige i Norge (16).

I et materiale fra Kanada, USA og Australia på pasienter som ble henvist til utredning for tre forskjellige metabolske myopatier hadde nærmere 70% hatt symptomer i fra noen måneder til mer enn 4 år etter seponering av statin (11). Forfatterne fant at 10% av pasientene som ble henvist for gentesting hadde en av de tre metabolske myopatiene de testet for (karnitinpalmoyltransferase-II-mangel, myofosforylasemangel (McArdle) og myoadenylatdeaminasemangel). Det er noen indikasjoner på at tilskudd av karnitin, ubikinon (Q10), selen eller vitamin E kan hjelpe noen, men for i hvert fall karnitin, ubikinon og selen kan man gjennom testing få bekreftet om det foreligger slik mangel før tilskudd gis (1).

Av spesiell interesse kan Trøseid og medarbeideres beskrivelse av en norsk familie være (6). De fant patologiske funn forenlig med myopati ved EMG og mitokondriepatologi i muskelbiopsi hos mor og sønn, noe svakere funn hos en datter og ingen patologi hos en annen datter. CK var normal hos alle.

Forskning
Årsaker til statininduserte muskulære og nevrologiske bivirkninger studeres nå av en rekke miljøer og mange teorier utforskes. Sannsynligvis er det ikke bare én mekanisme, men et utvalg av genetiske og andre faktorer som kan ligge til grunn.

En norsk gruppe forsker bl.a. på sammenheng mellom myopati og dannelse av laktonforbindelser. De har funnet at pasienter med myopati assosiert med atorvastatin hadde 2-3 ganger høyere systemisk konsentrasjon av metabolittene atorvastatinlakton og p-hydroksi-atorvastatin (17). Videre har de påvist in vitro i skjelettmuskelceller at laktonformene av ulike statiner har et signifikant høyere myotoksisk potensiale enn syreformer (18).

En finsk forskergruppe har bl.a. utviklet en 'metabolomisk teknologi' for screening av risiko for myopati som skal gi så sensitive biomarkører for statininduserte metabolske forandringer i muskler at forandringer kan oppdages før de gir skade (2,7,19-21). Laaksonens gruppe har bl.a. påvist reduksjon i mitokondrielt DNA i skjelettmuskelbiopsier hos pasienter på atorvastatin 40 mg og simvastatin 80 mg, selv om de ikke hadde muskelsymptomer (19).

Annen forskning og hypotesegenerering omtales ikke her da det blir for omfattende.

Statininduserte nevropatier
Legemiddelinduserte perifere nevropatier er typisk polynevropatier som affiserer alle nerver med 'strømpe-hanske'-formet sensibilitetsutfall (22). Klinisk bilde omfatter muskelsvakhet, parestesier og noen ganger hyperestesi. Kasusrapporter har assosiert statiner med reversibel aksonal sensorimotorisk nevropati eller, hos noen, en ikke-reversibel ren tynnfibernevropati (1,23). Det er få legemidler som kan gi både myopatiske og nevropatiske forandringer, foruten statiner gjelder det f.eks. amiodaron, klorokin, litium og vinka-alkaloider.

I en gjennomgang av publiserte tilfeller i perioden 1993 til 2003 identifiserte Chong og medarbeidere 24 tilfeller (22). I disse tilfellene var pasientene behandlet i relativt lang tid før symptomdebut (9 måneder til 7 år). De fleste pasientene opplevde bedring uker til måneder etter seponering, men hos enkelte vedvarte nevropatien. Det er ikke gjort et oppdatert litteratursøk.

Det har vært foreslått flere mekanismer for statinindusert nevropati (1,22). Det kan tenkes at statiner via sin virkningsmekanisme (senkning av kolesterol og forløpere til kolesterol) kan påvirke strukturen og funksjonen av både myelinskjede og lipidmembraner og eventuelt andre suborganeller i nervevev.

Er statininduserte nevromuskulære bivirkninger reversible?
I de fleste rapporterte kasuistikkene har seponering ført til bedring eller til at pasienten er blitt bra, men det kan ha tatt år før delvis eller fullstendig restitusjon. Det er imidlertid også rapportert tilfeller der pasientene ikke har blitt bedre (22,24). Jeppesen og medarbeidere spekulerer over om irreversibiliteten kan skyldes at nevropatien kom etter langvarig bruk og pågikk lenge før statinet ble seponert, eller det kan være en kombinasjon av de to. Dette er imidlertid bare spekulasjon. Det kan være type nevropati som avgjør, i en rapport fra det svenske bivirkningsregisteret nevnes at de aksonale er reversible (25). Baker og Tarnopolsky viser til at tynnfiberpositive sensoriske forandringer kan være et forvarsel om skade på tykkere fibre, og disse synes ikke å være reversible i samme grad (1). Dokumentasjonen er ikke så god for utviklingen av sensorimotorisk nevropati som også synes oftere å være irreversibel hvis de store fibrene er skadet.

Tabell. Klinisk spektrum av myotoksiske og nevrotoksiske bivirkninger på statiner (Baker, Tarnopolsky 2005 (1))
Muskler

1. Myalgier og/eller kramper og/eller svakhet
2. Myopati
- a. med økt serum CK
I. CK = 1 000 U/L
II. CK > 1 000 U/L
- b. uten økt CK (muskelbiopsi nødvendig)
3. Rhabdomyolyse
-- med nyresvikt
-- uten nyresvikt
4. Asymptomatisk hyperCKemi
5. Assosiert muskelsykdom
- a. polymyositt
- b. dermatomyositt
- c. inklusjonslegememyositt
- d. myasthenia gravis (okulær myopati?)
- e. mitokondriemyopati (inkl. MELAS)
- f. McArdles sykdom (glykogenlagringssykdom type 5)
- g. karnitinpalmitoyltranferase-II-mangel
- h. malign hypertermi
Nervesystem
1. Smertefull tynnfiber sensorisk aksonal nevropati
2. Blandet tykk- og tynnfiber sensorisk aksonal nevropati
3. Blandet tykk- og tynnfiber sensorimotorisk aksonal nevropati

4. Akutt aksonal polyradikulonevropati, f.eks. aksonal Guillain-Barré syndrom

1. Baker SK, Tarnopolsky MA. Statin-associated neuromyotoxicity. Drugs Today 2005; 41(4): 267-293.
2. Laaksonen R, Oresic M, Lahtimäki T, Päivä H. Statin-induced myopathy: truly common or rare adverse reaction? TABU 2007; nr 3: 55-7.
3. Folzenlogen D. A case of atorvastatin combined toxic myopathy and inflammatory myositis. J Clin Rheumatol 2001; 7(5): 340-5.
4. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137: 581-5.
5. Soininen K, Niemi M, Kikki E et al. Muscle symptoms associated with statins: a series of twenty patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 51-4.
6. Trøseid M, Henriksen OA, Lindal S. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Case report from a Norwegian family. APMIS 2005; 113: 635-7.
7. Laaksonen R. On the mechanisms of statin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 529-31.
8. Bruckert E, Hayem G, Dejager S et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients. The PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2006; 19(6): 403-14.
9. Silva M, Matthews ML, Jarvis C et al. Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther 2007; 29(2): 253-60.
10. Franc S, Dejager S, Bruckert E et al. A comprehensive description of muscle symptoms associated with lipid-lowering drugs. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17: 459-65.
11. Vladutiu GD, Simmons Z, Isackson PJ et al. Genetic risk factors associated with lipid-lowering drug-induced myopathies. Muscle Nerve 2006; 34(2): 153-62.
12. Needham M, Fabian V, Knezevic W et al. Progressive myopathy with up-regulation of MCH-1 associated with statin therapy. Neuromusc Dis 2007; 17(2): 194-200.
13. Boltan DD, Lachar W, Khetan A et al. Fatal and widespread skeletal myopathy confirmed morphologically years after initiation of simvastatin therapy. Am J Cardiol 2007; 99(8): 1171-6.
14. Tsivgoulis G, Spengos K, Karandreas N et al. Presymptomatic neuromuscular disorders disclosed following statin treatment. Arch Intern Med 2006; 166: 1519-24.
15. Edwards IR, Star K, Kiuru A. Statins, neuromuscular degenerative disease and an amyotrophic lateral sclerosis-like syndrome. An analysis of individual case safety reports from Vigibase. Drug Saf 2007; 30(6): 515-25.
16. Vladutiu GD. Laboratory diagnosis of metabolic myopathies. Muscle Nerve 2002; 25: 649-63.
17. Hermann M, Bogsrud MP, Molden E et al. Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased several-fold in patients with atorvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006; 79(6): 532-9.
18. Skottheim IB, Gedde-Dahl A, Hejazifar S, Åsberg A. Statinindusert myotoksisitet: laktonformer har høyere potens enn syreformer i humane skjelettmuskelceller in vitro. Poster FBF2 Vintermøte i NSFT, Beito januar 2007.
19. Schick BA, Laaksonen R, Frohlich JJ et al. Decreased skeletal muscle mitochondrial DNA in patients treated with high-dose simvastatin. Clin Pharmacol Ther 2007; 81(5): 650-3.
20. Päivä H, Thelen KM, Coster RV et al. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(1): 60-68.
21. Laaksonen R, Katamajaa M, Päivä H et al. A systems biology strategy reveals biological pathways and plasma biomarker candidates for potentially toxic statin-induced changes in muscle. PloS ONE 2006; 1(1): e97. doi:10.1371/journal.pone.0000097
22. Chong PH, Boskovich A, Stevkovic N, Bartt RE. Statin-associated peripheral neuropathy: review of the literature. Pharmacotherapy 2004; 24(9): 1194-1203.
23. Peltier AC, Russell JW. Advances in understanding drug-induced neuropathies. Drug Safety 2006; 29(1): 23-30.
24. Jeppesen U, Gaist D, Smith T, Sindrup SH. Statins and peripheral neuropathy. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54(11): 835-8.
25. Läkemedelsverket. Statiner och muskelsvaghet. Publisert 7. juni 2006. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/NewsPage____4498.aspx