Bruk av legemidler og naturmidler ved premenstruell dysforisk lidelse/premenstruelt syndrom

Fråga: Lege spør etter dokumentert behandling av premenstruell dysforisk lidelse. Ønsker også info om vitaminer og naturpreparater hvis det finnes publikasjoner om det, da noen av pasientene sier de har fått råd om vitamin B6 (pyridoksin), vitamin E (tokoferol) og "Evening primrose oil" (nattlysolje).

Svar: Diagnosen premenstruell dysforisk lidelse (PMDD) finnes i DSM-IV (Diagnostic and statical manual of mental disorders) som en forskningsdiagnose, men finnes ikke i ICD-10 (1,2). Diagnosen ble godkjent som indikasjon på fluoksetin i USA av amerikanske legemiddelmyndigheter i 2000 (1). Eli Lilly lanserte da Sarafem® som inneholder fluoksetin (Prozac®) i en pakning som skulle appellere til kvinner i design og farger (3). I Europa måtte produsenten fjerne indikasjonen PMDD fra fluoksetin da EMEA (European Medicines Agency) mente at dette ikke er en veletablert diagnose (1,4).

En helt fersk oversiktsartikkel går grundig gjennom forskjellene i diagnosesystemer, og i sin litteraturgjennomgang bruker de PMS som betegnelse på alvorlige varianter av premenstruelle ubehag som tilfredsstiller de kriterier for PMDD som brukes av The American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) (4). De legger imidlertid til at enkelte stiller spørsmålstegn ved om alle premenstruelle symptomer kvinner har bør ses på som del av et enkelt syndrom. Dette fordi det, til tross for enighet om at symptomene trigges av endringer i kjønnshormoner og dermed forsvinner når hormonsyklusen ender, ikke er dokumentert at symptomene har en felles patofysiologisk faktor.

Prevalens av alvorlige premenstruelle plager anslås til 5-8%. Humørsvingninger og atferdsendringer som irritasjon, tensjon, nedstemthet og lett for å ta til tårene er de mest slitsomme symptomene, men ømme bryst og oppblåsthet kan også oppleves problematisk. Oversiktsartikkelen går gjennom teoriene bak årsak til PMS/PMDD og beskriver de to viktigste behandlingsalternativene som retter seg mot hhv. hypotalamus-hypofyse-ovarialaksen og serotonerge synapser i hjernen (4). Yonker og medarbeidere går i detalj gjennom patofysiologien.

Medikamentell behandling Fordi Yonker og medarbeideres oversiktsartikkel er fersk (oppdatert per utgangen av 2006) og europeisk (4), er den samt en fersk amerikansk oversiktsartikkel av Rapkin og Winer (5) lagt til grunn for denne utredningens første del om bruk av legemidler. Før vurdering av medikamentell behandling bør andre tilstander som depresjon, dystymiske tilstander, angsttilstander og hypotyroidisme utelukkes, dessuten bør tema som alkohol eller illegale stoffer (kan forverre dysfori og angst) og seksuelt misbruk og vold inngå i utredningen.

Antidepressiva med serotonerg effekt og p-piller av kombinasjonstypen er de viktigste legemidlene ved alvorlig PMS/PMDD. Yonker og medarbeideres artikkel har en fin tabell over medikamentvalg, dose og de viktigste bivirkningene (4).

Antidepressiva Serotonerge antidepressive, selektive serotoninreopptakshemmere og serotonin- og noradrenalireopptakshemmere har alle vist effekt på både psykiske og fysiske symptomer (4). Responsraten er vanligvis 60-90% mot 30-40% for placebo. Mange mener disse er førstevalg hos pasienter med alvorlige humørforstyrrelser. At antidepressiva med effekt på noradrenalin ikke virker, tolkes dithen at effekten på serotonin ikke bare er en antidepressiv effekt. Effekten inntreffer dessuten raskt. Dette gjør også at behandling kan gis intermitterende, fra midt i perioden og frem til menstruasjon og data antyder at selv korte perioder med behandling er mer effektivt enn placebo. SRI er godkjent for PMDD i USA, Canada og Australia.

Andre psykoaktive stoffer er forsøkt, men ikke funnet å være særlig effektive (4).

Hormonelle antikonseptiva av kombinasjonstype (p-piller) Det er ikke holdepunkter for at PMS skyldes mangel på progesteron (4). Rasjonale bak bruk av hormoner er ikke bare å korrigere en hormonell abnormalitet, men å avbryte den normale hypotalamus-hypofyse-gonadale syklisiteten som trigger symptomene. Dette kan oppnås ved å gi en langtidsvirkende GnRH-agonist, men brukes ikke pga. bivirkningene. Yonkers og medarbeidere nevner andre hormonelle kombinasjoner, men det er egentlig lite dokumentasjon på effekt av p-piller og de fleste placebokontrollerte studier har vært få og oftest negative. Det kan imidlertid synes som en hormonbehandling med kortere hormonfritt intervall (4 dager istf. 7 dager) er lovende. Dette er prøvd ut med en pille som inneholder 3 mg av progestogenet drospirenon som har både anti-mineralkortikoid og anti-androgen effekt og etinyløstradiol 20 mikrogram, gitt som aktiv pille i 24 dager, og placebopille i 4 dager. Denne er ikke registrert i Norge, men p-pillen Yasminelle® har virkestoffene i det gitte forholdet. En kunnskapsoppsummering fra Cochranebiblioteket fant også at denne typen p-piller hadde en positiv effekt hos pasienter med alvorlig PMS/PMDD (6). Effekt ved mindre alvorlig PMS er noe usikker. Det var svakheter i begge studiene, blant annet en veldig høy placeboeffekt i en av studiene, noe som gjør at selv om man har sett effekt, er det usikkert hvor stor den er i virkeligheten. Begge disse studiene har bånd til produsenten av det testede produktet (6). For kvinner som har behov for antikonsepsjon og ikke har risiko for tromboembolisk sykdom kan dette være førstevalg.

Spironolakton (et diuretikum med antimineralkortikoid og antiandrogen effekt) kan ha effekt på brystsmerter, oppblåsthet, og sinnsstemning i doser på 100 mg/daglig (7).

Alternativ behandling Her baserer vi oss på informasjon i artikkelen til Yonkers og medarbeidere (4), og en kunnskapsoppsummering fra Clinical Evidence (7).

Vitamin B6 (pyridoksin) I en kunnskapsoppsummering fra Clinical Evidence ble det konkludert med at vitamin B6 brukt i lutealfasen eller kontinuerlig er mer effektivt enn placebo i å lette PMS (7). Studier på effekt av vitamin B6 har imidlertid metodologiske begrensninger og det kan ikke trekkes sikre konklusjoner (4). Clinical Evidence baserer sin vurdering på en oversiktsartikkel med doser mellom 50 og 600mg daglig (9 RCT, n=940). Det er også i en studie på 596 kvinner sett positiv effekt mot depressive symptomer sammenlignet med placebo (RCT=5). Det ble observert perifer nevropati ved doser over 600mg/dag. Det anbefales doser mellom 50 og 100mg/dag.

Kalsium Den samme kunnskapsoppsummeringen konkluderer med at kalsium, gitt i lutealfasen, kan bedre PMS sammenlignet med placebo, basert på doser mellom 1,0 og 1,2 g/dag (7). I en av disse studiene så man også en effekt på emosjonelle premenstruelle symptomer. Kalsiumtilskudd nevnes også av Yonkers medarbeidere å kunne hjelpe noen (4).

Nattlysolje (evening primrose oil) Nattlysolje i doser på 3-6 g daglig er ikke vist å være mer effektivt enn placebo (4 RCT, n=144), to av disse studiene hadde høye frafallsrater) (4,7).

Magnesium Magnesium er av noen funnet effektivt, av andre ikke (4). Studiene var små og ikke konklusive. Bivirkningene kan dessuten være ikke tolererbare.

Vitamin E (tokoferol) Har vist effekt, men datagrunnlaget er tynt (8). Vi har ikke funnet nyere data.

Annen behandling som har vært forsøkt er (4): - lysbehandling for moderat og alvorlig PMS, ikke konklusive data på effekt og hvor lenge effekten varer. - treetVitus agnus-castus (kyskhetstre) som hevdes å ha antiprolaktineffekter. - kognitiv atferdsterapi - trening og mosjon

Konklusjon Serotonerge antidepressiva er det mest lovende alternativ i medikamentell behandling av alvorlige premenstruelle symptomer/premenstruell dysforisk lidelse. De kan gis intermitterende fra midt i syklus og til menstruasjon inntreffer. P-pille med innhold av etinyløstradiol og drospirenon gitt i en 24+4 dagers syklus kan være et alternativ hos kvinner som også har behov for prevensjon og ikke har tromboembolisk risiko. Tilgjengelig dokumentasjon for effekt av en rekke naturmidler ved PMS er sparsom, men utelukker ikke at vitamin B6, og kalsium kan forsøkes. Det er også usikker hvorvidt man kan forvente effekt av disse ved alvorlige symptomer.

1. Moynihan R. Controversial disease dropped from Prozac product information. BMJ 2004; 328: 365
2. KITH/FinnKode. Elektronisk søkeverktøy ICD-10. Versjon 2.1.1 http://finnkode.kith.no/
3. Angell M. The Truth About the Drug Companies 2004. 1st edition.
4. Yonkers KA, O'Brien PMS, Eriksson E. Premenstrual syndrome. Lancet 2008; 371(9619): 1200-1210.
5. Rapkin A, Winer S. The pharmacologic management of premenstrual dysphoric disorder. Expert Opin Pharmacother 2008; 9; (3) 429-445.
6. Lopez LM, Kaptein A, Helmerhorst FM. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art.No.: CD006586. DOI: 10.1002/14651858.CD006586.pub.2. www.thecochranelibrary.com
7. Kwan I , Onwude J L. Premenstrual syndrome. BMJ Clin Evid 2007;12:806
8. London RS et al. Efficacy of alpha-tocopherol in the treatment of the premenstrual syndrome (Abstract). J Reprod Med 1987; 32(6): 400-4.