Interaksjonspotensiale mellom klopidogrel og statiner

Fråga: I en utredning fra RELIS Nord-Norge 23.05.2005 er det diskutert om det er en mulig interaksjon mellom simvastatin/atorvastatin og klopidogrel. Det konkluderes med at det er behov for flere studier. Er det noe nytt i denne saken? Ved analyse i DRUID kommer interaksjonen opp med "ta forholdsregler" (mulig nedsatt effekt av klopidogrel) for klopidogrel og atorvastatin, men ikke for klopidogrel og simvastatin. I en aktuell kasuistikk sto pasienten på klopidogrel (Plavix®) 75 mg morgen, simvastatin 40 mg kveld, i tillegg til metoprolol (Selo-Zok®) 50 mg morgen og ASA (Albyl-E®) 75 mg morgen. Diagnose hjerteinfarkt, koronarsykdom. I det aktuelle tilfellet ble pasienten innlagt med nytt hjerteinfarkt. Vil det i et slikt tilfelle være anbefalt å endre simvastatin til for eksempel pravastatin, for sikkerhets skyld?

Svar: RELIS har tidligere gjort en grundig utredning over studier publisert om interaksjonspotensialet mellom statiner og klopidogrel frem til 2005 (1). Utredningen konkluderer med at en mengde studier har hatt som formål å belyse en mulig interaksjon mellom klopidogrel og statiner metabolisert av CYP3A4. Studiene er svært ulike med tanke på studiedesign og metode for måling av platehemming. Studiene har undersøkt ulike doser av klopidogrel og statiner, målt platehemming ved forskjellige tidspunkter, inkludert andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4 eller hemmer plateaggregreringen uten å ta hensyn til dette i analysene. Dette gjør det vanskelig å konkludere om denne interaksjonen er klinisk relevant (1).

Interaksjonsdatabasen Stockley's Drug Interactions konkluderer med at det finnes noe dokumentasjon på at statiner som metaboliseres av CYP3A4 kan interferere med virkningen til klopidogrel. Data er foreløpig motstridende, og det er per idag ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å anbefale at disse stoffene ikke brukes sammen. Det nevnes også at opptil 25 % av pasienter ikke responderer på behandling med klopidogrel, uavhengig av statinbehandling (2).

Siden 2005 er det publisert flere studier som omtaler en mulig interaksjon mellom statiner og klopidogrel, og disse sammen med tidligere studier er omtalt av Angiolillo og Alfonso (3). I de fleste kliniske studier der klopidogrel og et statin inngår er det ikke dokumentert klinisk relevante interaksjoner mellom klopidogrel og statiner. Advarslene mot å bruke disse legemidlene sammen baseres i hovedsak på tidlige ex vivo studier. I nye studier er det ikke sett noen interaksjon mellom stoffene. I de få studiene som viser at det er en interaksjon er det brukt lite validerte metoder som ikke er assosiert med klinisk utfall. Det kan foreløpig ikke utelukkes at enkelte pasientgrupper, for eksempel de med lav CYP3A4 aktivitet kan oppleve en interaksjon. Men det ser ut til at variabilitet i klopidogrelrespons er klinisk viktigere enn muligheten for en interaksjon med statiner. Klopidogrel og statiner bør derfor forskrives der det er indikasjon for dette uten å velge statin basert på hvilket CYP-enzym det metaboliseres av (3,4).

Konklusjon
Tidlige ex vivo studier viste at det var et interaksjonspotensiale mellom statiner og klopidogrel. Nye studier har imidlertid ikke vist dette. Per idag er det ingen grunn til å ikke forskrive klopidogrel sammen med statiner, uavhengig av om statinet metaboliseres av CYP3A4 eller ikke.

1. RELIS database 2005; spm.nr. 890, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Baxter K (Ed), Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version,(17.04.2008).
3. Angiolillo DJ, Alfonso F. Clopidogrel-statin interaction: myth or reality? J Am Coll Cardiol 2007; 50(4): 296-8.
4. Steinhubl SR, Akers WS. Clopidogrel-statin interaction: a mountain or a mole hill? Am Heart J 2006; 152(2): 200-3.