Mulig metylfenidatindusert bilirubinstigning og ikterus

Fråga: Gutt 14 år, bruker Ritalin® (metylfenidat) 60 mg x 1. Bruker ingen andre legemidler eller naturmidler, og har brukt metylfenidat i mer enn 3 år. Har hatt to episoder med ikterus i løpet av denne våren. Bilirubin er på 60 og han har gulsott. Legen spør om dette er sett ved bruk av metylfenidat.

Svar: Leveraffeksjon ved bruk av metylfenidat er kjent. Abnormal leverfunksjon som alt fra omfatter forhøyede transaminasenivåer til hepatisk koma er sett, men er bare omtalt i preparatomtaler slik at lite informasjon om tilfellene er kjent og det forekommer svært sjelden (1,2).

Det er observert tilfeller hvor bruk av metylfenidat har gitt legemiddelutløste leverskader som har gitt symptomer som gulsott. Hepatocellulære skader synes reversible. Ved reeksponering har man sett at symptomene har kommet tilbake i flere tilfeller og det styrker assosiasjonen mellom metylfenidat og leverpåvirkning (3,4). Mekanismen er ukjent (1). Sannsynligvis kan reaksjonen komme både umiddelbart og er da antagelig en hypersensitivitetsreaksjon, men kan også komme etter lang tids bruk.

Aktuelle pasient skal ha fått økning i bilirubin, det kan tyde på lever- og/eller galleveissykdom (5). Det er ikke publisert kasuistikker på metylfenidatassosiert hyperbilirubinemi. I WHOs internasjonale database over spontanrapporterte bivirkninger er det et fåtall rapporter på diverse leverassosierte symptomer, herunder hyperbilirubinemi (6). En av disse rapportene gjelder en 14 år gammel gutt som fikk hyperbilirubinemi. Den er vurdert å ha sannsynlig sammenheng med metylfenidat, og det kan se ut som gutten har brukt metylfenidat i ca. ett år.

Ved ukomplisert ikterus hos nyfødte og ved hemolyse stiger konsentrasjonen av bilirubin i plasma (5). Ved levercelleskade (f.eks. hepatitt) og ved galleokklusjon diffunderer konjugert bilirubin tilbake i blodet og konsentrasjonen av bilirubinkonjugater stiger. Moderat økte verdier av ukonjugert bilirubin kan ses hos voksne med hemolyse og ved Gilberts syndrom. Mellom 1 og 10% av normalbefolkningen har dette syndromet som er dominant arvelig og ytrer seg ved nedsatt konjugeringsevne i leveren. Konsentrasjonen av ukonjugert bilirubin stiger ved faste og feber. Slike personer har normal leverfunksjon, men har ofte hatt forlenget nyfødtikterus og har noe økt risiko for å utvikle bilirubingallestein. Overveiende konjugert hyperbilirubinemi, med varierende innslag av deltabilirubin og stundom ukonjugert bilirubin, ses ved levercelleskade (f.eks. hepatitt) og ved kolestase. Hvorvidt noe av denne informasjonen kan ha betydning for evaluering av denne guttens symptomer, kan vi ikke ta stilling til. Her er bare total bilirubin oppgitt.

Konklusjon
Metylfenidat er assosiert med hepatocellulære skader og andre leversymptomer, men informasjonen om disse bivirkningene er begrenset. Det kan ikke utelukkes at metylfenidat er årsak til pasientens symptomer. Dersom mistanke fortsatt foreligger, bør det sendes en bivirkningsmelding.

1. McEvoy GK, editor. The AHFS Drug Information 2007. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2006. Electronic version, (22. april 2008).
2. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Produktresuméer (SPC). Ritalin. http://www.produktresume.dk (Sist endret: 06. mars 2008).
3. Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver 1999; 2nd ed.: 712.
4. Kaplowitz N, DeLeve L. Drug-induced liver disease 2003; 1st ed.: 458.
5. Aronsen JK, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 2006; 15th ed.: 2310.
6. Stakkestad JA , Årberg A (red.). Brukerhåndbok i klinisk kjemi 2002: 132.
7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 22.05.2008.