Protonpumpehemmere og hematologiske bivirkninger

Fråga: Mann operert for trombose i vena porta og har fått portakaval shunt. Denne gikk tett og han må nå bruke warfarin. Har øsofagusvariser som blør til stadighet, og han har derfor lav hemoglobin. Brukt protonpumpehemmer, hhv. pantoprazol (Somac) og esomeprazol (Nexium), og har fått fall i plater og hvite uten annen logisk årsak enn protonpumpehemmerindusert. Lege spør om dette kan regnes å være en gruppeeffekt av disse.

Svar: Protonpumpehemmere har vært assosiert med hematologiske bivirkninger, om vi ser på publiserte tilfeller, først og fremst med trombocytopeni (1). Watson og medarbeidere har publisert to kasuistikker på pantoprazol, det er også publiserte kasuistikker på andre PPIer. Iflg. preparatomtalene er alle assosiert med hematologiske bivirkninger i sjeldne tilfeller, men det synes som mange av disse ikke er publisert. <br><br>Vi har funnet kun én publisert rapport om omeprazol-assosiert leukopeni (2) og en om omeprazol-assosiert agranulocytose (3). I WHOs internasjonale database over spontanrapporterte bivirkninger er det per utgangen av 2007 23 rapporter der protonpumpehemmer var eneste mistenkte legemiddel assosiert med fall i hvite (leukopeni, nøytropeni, granulocytopeni) og ev. samtidig trombocytopeni (4). To av rapportene er norske. Det er en australsk rapport der sammenhengen mellom omeprazol og nøytropeni og trombocytopeni var vurdert som sikker. En annen rapport har vurdert sammenhengen som sannsynlig. Videre finnes det en rapport der sammenhengen mellom omeprazol og nøytropeni ble ansett som sikker. Den ene norske assosierer lansoprazol med nøytropeni, leukopeni og trombocytopeni, den andre esomeprazol med nøytropeni. De fleste rapportene er på omeprazol, men det er også rapporter på andre protonpumpehemmere, inkl. rabeprazol. Omeprazol er den mest brukte protonpumpehemmeren, og det kan være årsaken til at det er flest rapporter på den. <br><br>Legemiddelinduserte hematologiske bivirkninger kan ha immunologisk eller toksisk årsak (2,3). Den immunologiske medieres av legemiddelavhengige antistoffer eller legemiddelinduserte auto-antistoffer, noe som fører til rask destruksjon av modne blodceller eller forløpere til disse. Toksiske reaksjoner omfatter generelt forstyrrelse av cellereplikasjon i benmargen. I begge disse publiserte kasuistikkene mente man å vise at reaksjonen var immunologisk - altså en hypersensitivitetsreaksjon. <br><br>Hvorvidt det er krysssensitivitet mellom PPIer er ikke avklart. Pimiento og medarbeidere fant en viss grad av kryssensitivitet, da mellom omeprazol og pantoprazol og mellom rabeprazol og lansoprazol (5), mens Porcel og medarbeidere ikke fant vesentlig grad av kryssensitivitet (6).<br><br>Normalt vil ikke en immunologisk reaksjon være doseavhengig, men det vil en toksisk reaksjon være. Alle PPI metaboliseres over CYP2C19, som warfarin. Det er rapportert tilfeller av økt INR ved samtidig administrasjon av warfarin og PPI, men veldig sjelden. Det er mulig det er hos pasienter som er langsomme omsettere at dette først og fremst kan forekomme. Hos pasienter med portakaval shunt sendes mesenterisk blod rett inn i systemisk sirkulasjon og dermed utenom lever (7). Omeprazol er en prodrug med utstrakt førestepassasjemetabolisme. Pasienter med shunt må man anta har større biotilgjengelighet og trenger lavere dose.<br> <br><I>Portakavalshunt og trombocytopeni</I><br>I aktuelle tilfelle kan fall i plater skyldes sykdommen. Trombocytopeni kan ha flere årsaker, en av de er splenomegali, en tilstand som hyppigst er forårsaket av portal hypertensjon sekundært til leversykdom og en tumorcelleinfiltrasjon i milten pga. myeloproliferative eller lymfoproliferative tilstander (7). Trombocytopeni kan også skyldes skade på eller hemmet proliferasjon av celler i benmargen. Dette påvirker ofte flere cellelinjer slik at samtidig anemi og leukopeni er vanlig. Legemiddelindusert trombocytopeni skyldes som regel en immunrespons der trombocyttene er uskyldige tilskuere. Platene skades ved komplementaktivering som etterfølger dannelse av legemiddel-antistoffkomplekser. Rask stigning i platetall etter seponering av mistenkt legemiddel tyder på en legemiddelindusert reaksjon. Pasienter med legemiddelindusert trombocytopeni kan ha en sekundær økning i megakaryocyttall uten andre benmargsabnormaliteter.<br><br><I>H2-antagonister</I><br>Pasienten ble byttet til ranitidin, en H2-antagonist. Agranulocytose er rapportert, såvel som nøytropeni og trombocytopeni (8,9). Hepatotoksisitet er også sett i sjeldne tilfeller, og da det foreligger motstridende informajon om kryssensitivitet, anbefales ikke bytte til annen H2-antagonist dersom pasienten må seponere ranitidin. Det er imidlertid ingen grunn til å forvente kryssensitivitet mellom H2-antagonister og PPIer.<br><br>Ved oppfølging er det bekreftet at pasientens hematologiske parametre ble normalisert etter oppstart med ranitidin. Det forsterker assosiasjonen mellom protonpumpehemmer og leukopeni og trombocytopeni. Det betyr også at trombocytopenien var legemiddelindusert og ikke skyldtes underliggende tilstand.<br><br><B>Konklusjon</B><br>Protonpumpehemmere er i sjeldne tilfeller assosiert med leukopeni/nøytropeni og/eller trombocytopeni. Effekten kan være en gruppeeffekt, men dette er ikke avklart. Dersom pasient får hematologiske bivirkninger på en protonpumpehemmer bør en H2-antagonist forsøkes.

1. Watson TD, Stark JE et al. Pantoprazole-induced thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2006; 40(4): 758-61.
2. Odou P, Martin P et al. Omeprazole-induced leukopenia. A case report. J Clin Pharm Ther 1999; 24(5): 317-21.
3. Ottervanger JP, Stricker BH et al. Omeprazole-associated agranulocytosis. Eur J Haematol 1995; 54(4): 279-80.
4. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 04.01.2008.
5. Pimiento AJP, Lastra LP et al. Hypersensitivity to lansoprazole and rabeprazole with tolerance to other proton pump inhibitors. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(3): 707-8.
6. Porcel S, Rodriguez A et al. Allergy to lansoprazole: study of cross-reactivity among proton-pump inhibitors. Allergy 2005; 60: 1087-8.
7. Braunwald E et al, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine 2005; 16th ed.: 673.
8. Klasco RK (Ed): Ranitidine (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (04.01.2008).
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zantac. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 21.03.2006).