Behandling av urolige ben (restless legs syndrom (RLS)) hos gravide

Fråga: Kvinne, gravid i 24. uke med "restless legs" syndrom. Legen har hørt at det har kommet et nytt preparat for dette, trolig pramipeksol (Sifrol(R)). Spør om RELIS kan utrede terapivalg ved denne tilstanden.

Svar: Urolige ben ("Restless legs" (RLS) eller Eckboms syndrom) opptrer hyppig hos gravide, anslagsvis hos 10-26 % (1,2). Symptomene dukker gjerne opp i 3. trimester, men kan også opptre tidligere. I de fleste tilfellene forsvinner symptomene etter fødsel.

Generelt frarådes all medikamentell behandling av RLS i svangerskapet (2-4). I den senere tid har man imidlertid blitt klar over at en del pasienter med RLS, også gravide, har lavt serumferritin, lave jernnivåer i hjernen og/eller lavt serumfolat. Det er sett at kvinner med lavt serumferritin tidlig i svangerskapet har økt risiko for å utvikle RLS i siste trimester, og det er også sett en sammenheng mellom symptomene og lavt serumfolat hos gravide (2,3,5). Institutt for rationel farmakoterapi i Danmark (3) anbefaler derfor tilskudd av folsyre, jern og cyanokobalamin (vitamin B12) til gravide med RLS, mens Hening (2) anbefaler folsyre- og jerntilskudd.

Legemidler eller andre forhold kan også gi RLS. Legemidler som kan fremkalle RLS er f.eks. antihistaminer, antidepressiva og dopaminblokkerende midler (2).

Det finnes en rekke ikke-medikamentelle tiltak som kan hjelpe mot symptomene som god søvnhygiene, en kort tur før sengetid, et varmt bad eller en kald dusj, massasje av affiserte muskler, moderat trening og å unngå koffein (2,6).

Annen medikamentell behandling
Konvensjonell medikamentell behandling av RLS omfatter dopaminagonister, antiepileptika, opioider og benzodiazepiner (2,3). Førstevalg ved RLS er i dag dopaminagonister (pramipeksol, ropinirol) (6). Til gravide, dersom folsyre, jern og ev. vitamin B12 samt ikke-medikamentelle tiltak er forsøkt uten symptomlindring, kan annen medikamentell behandling vurderes, men da bare i særdeles vanskelige tilfeller og begrenset til siste trimester (2). Hening antyder at enkelte opioider kan være en mulighet, mens Bordelon og Smith anbefaler levodopa (1,2). Da RLS oftest opptrer i slutten av 2. trimester og i 3. trimester, unngås den fasen i svangerskapet som er mest kritisk i forhold til misdannelser, men kvinnen og fosteret er derimot mer sårbare for CNS-effekter som kan være vedvarende.

Under omtales medikamentell behandling som kan være aktuell for gravide med RLS.

Dopaminagonister Det foreligger begrenset med informasjon om bruk av disse hos gravide fordi hovedindikasjonen er Parkinsons sykdom, noe som forekommer sjelden hos kvinner i fertil alder. De dataene som er tilgjengelig, omfatter ofte bruk av høye doser (som ved Parkinsons sykdom), men dette er ikke alltid kjent. Dopaminagonistene ropinirol (Adartrel (R)) og pramipeksol (Sifrol (R)) har relativt nylig fått RLS som indikasjon.

Ropinirol (Adartrel)
Det er sett teratogene, embryo- og fostertoksiske effekter i dyrestudier ved bruk av doser som ligger høyt (8-60) over maksimal dose hos mennesker. Det finnes ingen kjente tilfeller der ropinirol er brukt under svangerskap. Med lav molekylvekt antar man at ropinirol vil krysse placenta. Dyredata tilsier at det er en risiko for fosteret, men det finnes ikke tilgjengelig data fra mennesker som kan bekrefte dette (7). I det svenske medisinske fødselsregisteret finnes det ingen registrerte tilfeller der mor har brukt ropinirol (8). Legemidlet skal bare gis dersom nytten for mor overveier den potensielle risikoen for fosteret, og første trimester bør unngås (7).

Pramipeksol (Sifrol)
Dyrestudier har gitt begrenset med informasjon om teratogenisitet, men tilsier at det kan være en viss risiko for fosteret. Det er ikke kjent om pramipeksol krysser placenta, men fordi det har lav molekylvekt, lang halveringstid og lav proteinbinding, vil stoffet sannsynligvis gå over (7). Det finnes nesten ingen dokumentasjon på bruk av pramipeksol til gravide, og risikoen er ikke avklart. I det svenske medisinske fødselsregisteret finnes det tre registrerte tilfeller der den gravide hadde brukt pramipeksol, ingen av disse barna fikk misdannelser (8). Pramipeksol skal bare gis dersom nytten for mor oppveier den potensielle risikoen for fosteret og selv om dyredata indikerer lav risiko, er det sikreste er å unngå bruk, særlig i første trimester (7).

Levodopa
Bordelon og Smith anbefaler i sin oversiktsartikkel levodopa til gravide med RLS som vurderes å trenge medikamentell behandling (1). I Norge er levodopa bare tilgjengelig i kombinasjon med en dekarboksylasehemmer. Källen mener at dersom det foreligger en indikasjon for behandling med levodopa + dekarboksylasehemmer, bør det være mulig å gjøre dette selv under graviditet. Klinisk erfaring er imidlertid begrenset. I det svenske medisinske fødselsregisteret er registrert 12 graviditeter hvor mor har oppgitt at hun har brukt denne kombinasjonen. Ingen av barna hadde misdannelser (8). Det er ikke kjent om levodopa ble brukt under hele svangerskapet eller sporadisk og i hvilke doser. Briggs og medforfattere har ikke sett bivirkninger ved behandling med levodopa i et begrenset antall svangerskap (17 stk), men relevansen av disse er begrenset. I noen kasuistikker har mor brukt levodopa i første trimester, og i andre er det brukt engangsdoser eller behandling over en kort periode. Briggs konkluderer med at de teratogene og doseavhengige toksiske effektene av levodopa som er sett i dyrestudier indikerer en moderat risiko. Briggs etterlyser imidlertid evaluering av kronisk in utero eksponering for dopamin, den aktive metabolitten til levodopa, på nevroleptisk utvikling (7).

Andre effekter enn teratogenisitet
Kunnskapen om andre effekter på foster som følge av bruk av dopaminagonister i 2. og 3. trimester eller over lengre tid er svært begrenset. Som det fremgår av det som er skrevet ovenfor, vet vi ikke om stoffene går over, ev. i hvilken grad, og dermed om noe når fosterets sentralnervesystem. Selv om dosene er lavere ved denne indikasjonen enn ved Parkinson, kan man ikke utelukke sentralnervøse effekter på barnet; det vil i så fall være samme symptomer som ses som bivirkninger ved bruk av disse midlene.

Opioider Hening nevnte opioider som et alternativ mot RLS hos gravide (2). Det er imidertid en rekke problemer knyttet til dette, spesielt i 3. trimester slik at vi antar det er lite aktuelt (9).

Konklusjon
Gravide med "restless legs" syndrom bør behandles med ikke-medikamentelle tiltak og/eller folsyre, jern og ev. cyanokobalamin (B12). Dersom dette ikke medfører symptomlindring, kan medikamentell behandling forsøkes, men begrenses til alvorlige tilfeller hvor hensynet til moren klart oppveier risikoen for barnet. Det er svært begrenset erfaring med de aktuelle dopaminagonistene hos gravide. Basert på dyrestudier kan pramipeksol synes å være et førstevalg med tanke på teratogenisitet. For ingen av midlene finnes informasjon om overgang og ev. sentralnervøse effekter på foster ved bruk i 3. trimester.

1. Bordelon YM, Smith M. Movement disorders in pregnancy. Semin Neurol 2007; 27(5): 467-75.
2. Hening WA. Current guidelines and standards of practice for restless legs syndrome. Am J Med 2007; 120 (1 Suppl 1); S22-7.
3. Poul Jennum. Restless Legs Syndrome. Rationel Farmakoterapi 2005; 7: 1-4. www.irf.dk.
4. Medcalf P, Bhatia KP. Restless legs syndrome (Editorial) BMJ 2006; 333: 457-458.
5. Kinge E, Lossius M. Rastløse bein. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 25-7
6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Terapikapittel T19.6 Restless legs. http://www.legemiddelhandboka.no/ (4. juli 2008).
7. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 910-911.
8. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (01. september 2007).
9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Generelle kapittel G7 Graviditet og legemidler. http://www.legemiddelhandboka.no/ (4. juli 2008).