Mulig rituksimabutløst erythema multiforme

Fråga: Kvinne begynt med Mabthera (rituksimab) for rheumatoid artritt. 2 uker etter første kur utviklet erythema multiforme. Lege spør om det er kjent bivirkning av rituksimab.

Svar: Rituksimab er et monoklonalt antistoff som bindes spesifikt til CD20-antigener som er tilstede på overflaten av modne B-lymfocytter (1,2). Alvorlige bulløse reaksjoner og toksisk epidermal nekrolyse står nevnt som svært sjeldne bivirkninger sett etter markedsføring av rituksimab. Det er publisert ett tilfelle av Stevens-Johnson syndrom etter behandling med rituksimab (3), og to tilfeller av toksisk epidermal nekrolyse i Rhesus-aper (4). I WHOs internasjonale database er det noen få rapporter på erythema multiforme assosiert med rituksimab (5). De fleste er fra USA og ikke årsaksvurdert. Av de øvrige gjelder flere kreftpasienter som har fått kombinasjonsbehandling. Datauttrekk fra bivirkningsdatabasen representerer ikke WHOs offisielle syn og dataene er ikke homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. De dokumenterer heller ikke en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen. Databasen kan dessuten ikke anses oppdatert til enhver tid da oversendelsen fra land kan være forsinket. Mildere tilfeller av erythema multiforme, spesielt om de ikke resulterer i sykehusinnleggelse, kan også være sterkt underrapportert (6).

Tidligere antok man at erythema multiforme (EM) og Stevens-Johnson syndrom (SJS) hadde samme etiologi, men nyere forskning tyder på at så ikke er tilfelle (6). EM skyldes vanligvis en infeksjon, hyppigst viral, og er i mindre grad legemiddelutløst. SJS er oftere legemiddelutløst. En stor internasjonal studie bekreftet tidligere funn av at EM først og fremst er assosiert med herpesvirus, i denne studien var 18% assosiert med legemidler og 46% med nylig eller tidligere herpes (6). Muligens er mykoplasmapneumoni hyppig i mindre alvorlige tilfeller av EM, men det kunne ikke studien dokumentere pga. at disse tilfellene nok ofte ikke resulterer i sykehusinnleggelse.

Patogenesen for både EM og SJS er dårlig forstått, men antas å skyldes en dysregulering i cellemediert immunitet forårsaket av enten en genetisk disposisjon eller eksogene triggere som f.eks. herpes simplexvirus i EM og legemidler i SJS (7). I EM er det sett en økt ekspresjon av TNF-alfa og interferon-gamma; i SJS i tillegg visse interleukiner. Sannsynligvis er det også mulig å skille herpesutløst EM fra legemiddelutløst (7,8). I herpesutløst EM er interferon-gamma uttrykt; i legemiddelutløst EM tumornekrosefaktor-alfa. Virusutløst EM kan forebygges ved bruk av antiretroviral profylakse (9).

Noen pasienter utvikler humant anti-chimerisk antistoff (HACAC) etter første syklus med rituksimab (1). Forekomsten av HACAC kan være forbundet med forverring av infusjonsreaksjoner eller allergiske reaksjoner etter den andre infusjonen i senere sykluser. Denne kvinnen skal imidlertid bare ha fått en av to infusjoner i første syklus så vi antar dette ikke er mekanismen for hennes reaksjon.

Konklusjon
Risikoprofilen for rituksimab til behandling av rheumatoid artritt er dårlig kartlagt da bruken er begrenset. Erythema multiforme kan være utløst av rituksimab, men det kan også være en sekundæreffekt av rituksimabs effekt på immunforsvaret. Det vil si at det kan være utløst av et virus, vanligst herpes simplex, men også infeksjoner som f.eks. mykoplasmapneumoni. Dersom det f.eks. er herpesutløst, vil antiviral profylakse antagelig forhindre ny reaksjon.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) MabThera. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 19.11.2007).
2. Callen JP. Complications and adverse reactions in the use of newer biologic agents. Semin Cutan Med Surg 2007; 26: 6-14.
3. Lowndes S, Darby A et al. Stevens-Johnson syndrome after treatment with rituximab. Ann Oncol 2002; 13: 1948-50.
4. Allen KP, Funk AJ et al. Toxic epidermal necrolysis in two rhesus macaques (Macaca mulatta) after administration of rituximab. Comp Med 2005; 55(4): 377-81. abstract
5. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 10.07.2008.
6. Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M et al. Correlation between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. Results of an international prosepctive study. Arch Dermatol 2002; 138: 1019-24.
7. Caproni M, Torchia D et al. Expression of cytokines and chemokine receptors in the cutaneous lesions of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 2006; 155: 722-8.
8. Kokuba H, Aurelian L et al. Herpes simplex virus associated erythema multiforme (HAEM) is mechanistically distinct from drug-induced erythema multiforme: interferon-gamma is expressed in HAEM lesions and tumor necrosis factor-alfa in drug-induced erythema multiforme leasions. J Invest Dermatol 1999; 113: 808-15.
9. Tatnall FM, Schofield JK et al. A double-blind, placebo-controlled trial of continuous acyclovir therapy in recurrent erythema multiforme. Br J Dermatol 1995; 132: 267-70. abstract, ref i 6.