Risiko for depresjon ved samtidig bruk av østrogen/progestogen og metylfenidat

Fråga: En lege mener å ha lest at østrogen har monoaminoksidasehemmende effekter, mens progestogener er monoaminoksidasestimulerende. På bakgrunn av dette spør hun om pasienter som kombinerer metylfenidat og kombinasjons p-piller dermed vil være mer utsatt for depresjon.

Svar: Sammendrag
Vi har ikke funnet kjente interaksjoner mellom metylfenidat og østrogen eller progestogener i interaksjonsdatabaser (1-3). Problematikken er lite studert og få humane data foreligger.

Monoaminoksidaseeffekter av østrogener og progestogener er ikke beskrevet i anerkjente lærerbøker i farmakologi (4,5). Vi kjenner ikke størrelsen eller relevansen av en slik effekt. Hormoner har effekter knyttet til CNS, men mye er ukjent. Hvilke deler av hjernen disse hormonene påvirker, i hvor stor grad og hvilke andre mekanismer tilstedeværelsen av hormoner modulerer er ikke kjent. Det ser ut til at østrogen og progestogener påvirker omsetningen av monoaminer (6). Dette kan påvirke effekten av stimulerende midler. Hormonenes virkemåte er imidlertid kompleks og selv om de kan ha direkte effekter på monoaminer, er deres virkning såpass omfattende at deres andre effekter igjen kan modulere monoamineffektene.

Det finnes ingen god dokumentasjon på at unormal MAO-aktivitet er involvert i utviklingen av depresjon. MAO-aktivitet er ikke et godt mål på depresjon, og det finnes per i dag ingen gode direkte biologiske markører (5).

Vi har ikke funnet humane data som bekrefter at det er en økt risiko for depresjon ved samtidig bruk av metylfenidat og østrogen/progestogen. Dette er ikke meldt som bivirkning (7). Hvorvidt dette er en reell klinisk problemstilling er usikkert, og selv på et teoretisk grunnlag er det usikkert om det er en økt risiko for depresjon.

Det er utført noen få studier som har undersøkt hvordan østrogen kan modulere effekten av metylfenidat. Humane data er veldig begrenset og ikke entydige. Det er ikke mulig å konkludere noe sikkert basert på disse. Ingen av de nevnte metylfenidatstudiene ble gjort på personer med diagnosen ADHD.

Under følger en gjennomgang av relevant litteratur på området:

MAO-enzymer og østrogen
I en oversiktsartikkel av Chakravorty og medforfattere (6) refereres det til en rekke dyrestudier hvor man har sett endringer i nivået av monoaminoksidase (MAO) i blodplater under menstruasjonssyklusen. Ulike dyrestudier indikerer at østrogen virker ulikt på ulike regioner, og ulikt på MAO-A og B. Det refereres også til humane studier som har sett økt adrenerg aktivitet hos depressive kvinner ved bruk av østrogen noe som kan komme av redusert MAO-aktivitet, men det nevnes ikke om det var effekt på depressive symptomer. Andre studier har vist forhøyede nivåer MAO i plasma og i blodplatene hos deprimerte pasienter. En dyrestudie viste at østrogen øker adrenerg aktivitet, mens progesteron trolig har motsatt effekt. En mindre studie som det refereres til fant ingen endringer i MAO-aktivitet hos 7 kvinner som fikk kombinasjons p-piller, og konkluderte med at MAO-aktivitet ikke endres ved bruk av p-piller eller under svangerskap.

Studiene det refereres til i artikkelen er eldre (1975-1995, halvparten er fra før 1980). Vi kjenner ikke til hvordan diagnosen depresjon ble stilt eller hvilke doser som ble brukt. Historisk sett ble det brukt mye høyere doser østrogen og progesteron tidligere.

Metylfenidat og MAO-aktivitet
Metylfenidat vil på lik linje med andre amfetaminer, ha effekter som øker frigjøringen av katekolaminer fra lagring i nerveterminalen (8). Dette medfører en stimulering av noradrenerge og dopaminerge funksjoner i hjernen. Det forekommer noe økt frigjøring av serotonin, men i mindre grad og først ved veldig høye doser amfetamin oppstår bivirkninger som tilskrives serotonerge effekter (4,8).

Metylfenidat og midler med MAO-hemmende effekter
Bruk av MAO-hemmer sammen med metylfenidat vil ikke være problematisk i forhold til en depresjonsproblematikk. MAO-hemmere vil derimot forsterke effekten av amfetaminlignende stoffer ved å forlenge halveringstiden av noradrenalin og dopamin. Dette er uheldig og kan medføre hypertensiv krise som følge av adrenerg overstimulering. Det er sett tilfeller av hypertensiv krise og i noen veldig få tilfeller serotonergt syndrom ved bruk av uselektive MAO-hemmere og metylfenidat (2). En teoretisk hemming av MAO via østrogen vil kunne medføre en forsterket effekt av amfetamin. Det er sett at østradiol kan forsterke psykostimulerende effekter på dopaminerge funksjoner gjennom mekanismer på genomisk nivå, men også via andre raskere og mer direkte mekanismer (9).

Metylfenidat og midler med MAO-stimulerende effekter
En MAO-stimulerende effekt vil medføre økt nedbrytning i nerveendene (2). Dette vil til en viss grad kunne motvirke effekten av amfetamin, ved å redusere mengden frigjort amin. Da metylfenidat og amfetaminlignende stoffer først og fremst påvirker dopamin og noradrenalin, vil frigjøringen av disse kunne bli redusert. Effekten på serotonin vil være mindre enn for dopamin og noradrenalin. Hvorvidt dette kan øke risikoen for depresjon er høyst usikkert og blir spekulativt.

Det finnes ingen god dokumentasjon på at unormal MAO-aktivitet er involvert i utviklingen av depresjon. MAO-aktivitet er ikke et godt mål på depresjon, og det finnes per i dag ingen gode direkte biologiske markører (5).
Det er sett at akutte endringer av serotonin i hjernen ikke nødvendigvis vil utløse eller kurere depresjon. For eksempel for selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) oppstår antidepressive effekter først etter flere uker. Ett unntak er postmenstruelt syndrom der raskere effekt av SSRIer er sett, og at bruk månedlig i korte perioder kan påvirke depressive symptomer på PMS til tross for at dette ikke er gjeldene ved vanlige depresjoner (10).

Tidligere studier tyder på at progestogeners rolle i sinnsstemning er komplisert. På den ene siden kan eksogent progesteron gi en moderate reduksjon i en positiv sinnsstemning hos menstruerende kvinner, men en del mener at svingningene i progestogen er en bedre indikator for negative emosjonelle utfall. Hvorvidt dette er mediert via MAO-effekter er ikke nevnt (11). Man mener at progestogener i mange tilfeller vil kunne motvirke effekten av østrogener (6). Flere studier har ikke greid å finne en sammenheng mellom progestogennivå og normal sinnsstemning (11).

Kombinasjonen av metylfenidat og østrogen/progestogen
Justice og medforfattere utførte totalt to studier som konkluderte med at østrogen kan påvirke effekten av metylfenidat (12,13).
I den første studien (n=16) vurderte deltagerne effekten av amfetamin subjektivt i løpet av menstruasjonssyklusen. De fant ingen forskjeller i sinnsstemning i de to fasene, men effekten av amfetamin var større i folikkelfasen enn i lutealfasen (12). I folikkelfasen er østrogennivået relativt sett høyere enn progestogener.
I den andre studien (n= 20) fikk studiegruppen et transdermalt plaster med 0,8 mg østradiol som øker plasmakonsentrasjonen til omtrent 750 pg/ml. Dette er mye høyere doser enn det som brukes i prevensjon og hos postmenstruelle kvinner. Det nevnes i artikkelen at ved å bruke en høy dose øker man sjansen for å se en effekt av østrogen. Selv ved bruk av disse høye dosene beskriver forfatterne resultatet som beskjedent og det var begrenset hvor mange subjektive parametere som ble påvirket av samtidig bruk av østrogen og metylfenidat. Effekten ble antatt å være knyttet til det dopaminerge systemet. Det nevnes også at østrogen og progesteron påvirker dopaminerge reseptorer (13). Studiene til Justice og medarbeidere er små og har svakheter. Resultatet fra en nyere studie indikerer en mulig interaksjon. Det ble brukt lavere doser østradiol (0,25 mg sublingvalt) og forfatterne fant at interaksjonen muligens er mer uttalt ved lave doser metylfenidat (< 15 mg/75kg). Denne studien er liten (n=10) og bruker en noe annen metodikk (9).

Diskusjon
Vi har ikke funnet gode data som indikerer økt risiko for depresjon ved bruk av kombinasjons p-piller og metylfenidat. Dette er ikke meldt som bivirkning eller undersøkt i studier. Hvorvidt dette er en reel problemstilling er usikkert. Årsaken til at en depressiv effekt ikke er observert kan være at depresjon også har vært assosiert med metylfenidat alene. En annen forklaring kan være at det har vært en kombinasjon brukt av få kvinner eller at interaksjonen sjelden inntreffer. Kombinasjonen metylfenidat og p-piller er en veldig aktuell kombinasjon for jenter/kvinner med ADHD og brukes i økende grad. Dette er imidlertid en liten pasientgruppe og det vil kreve et stort antall personer som bruker kombinasjonen før man kan forvente å oppdage et eventuelt mønster. Dette er blant annet fordi det er individuelle variasjoner når det gjelder effekt av endogene hormoner hos kvinner.

Det foreligger en teori om at progestogen og østrogen kan påvirke effekten av stimulerende midler som f.eks. amfetaminer og kokain. En del dyreforsøk bekrefter teorien, men humane data er veldig begrenset og ikke entydige. Ingen av de nevnte metylfenidatstudiene ble gjort på personer med diagnose ADHD, dette kan være relevant.

1. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (06. august 2008).
2. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (05. august 2008).
3. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (06. august 2008).
4. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 2005; 11th ed.: 258-259.
5. Rang HP, Dale MM et al, editors. Pharmacology 2003; 5th ed.: 536-537, 545.
6. Chakravorty SG, Halbreich U. The influence of estrogen on monoamine oxidase activity. Psychopharmacol Bull 1997; 33(2): 229-33.
7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 13. august 2008.
8. Lingjærde o. Psykofarmaka 2001; 4. utgave.: 430.
9. Lile J, Kendall S et al. Evaluation of estradiol administration on the discriminative stimulus and subject-rated effects of d-amphetamine in healthy pre-menopausal women. Pharmacol Biochem Behav 2007; 87(2): 258-266.
10. RELIS database 2007; spm.nr. 2608, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
11. White TL, Justice AJ et al. Differential subjective effects of D-amphetamine by gender, hormone levels and menstrual cycle phase. Pharmacol Biochem Behav 2002; 73(4): 729-41.
12. Justice AJ, de Wit H. Acute effects of d-amphetamine during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle in women. Psychopharmacology (Berl) 1999; 145(1): 67-75.
13. Justice AJ, de Wit H. Acute effects of estradiol pretreatment on the response to d-amphetamine in women. Neuroendocrinology 2000; 71(1): 51-9.