Ikke-selektive NSAIDs og sikkerhetsdata for kardiovaskulære og gastrointestinale bivirkninger - behandlingsråd

Fråga: Lege ber om kardiovaskulær- og gastrointestinal risikoprofil for ikke-selektive NSAIDs.

Svar: Konklusjon Ibuprofen i doser opptil 1200 mg daglig og naproksen bør være førstevalg der bruk av et NSAID er indisert. Dette er basert på tilgjengelige data som tyder på at det ikke er økt kardiovaskulær risiko for disse legemidlene. I risikogrupper bør paracetamol vurderes. Ut fra det som til nå foreligger av dokumentasjon kan det synes som diklofenak (150 mg/dag) kan være assosiert med en økning i risiko for arterielle trombotiske hendelser. Det er ikke utført vurdering av sikkerhetsprofilen til indometacin, ketoprofen, ketorolak, meloksikam og nabumeton, da det ikke foreligger tilstrekkelig dokumentasjon. Vi har ikke funnet nyere dokumentasjon som tilsier andre råd enn det EMEA (og SLV), IRF og NICE har gitt.

Forskrivingsråd:

• Forskrivning av ikke-selektive NSAIDs og koksiber bør baseres på legemidlets totale sikkerhetsprofil og en vurdering av den enkelte pasients sykdom og risikofaktorer, særlig relatert til risiko for gastrointestinale-, kardiovaskulære- og renale bivirkninger. Ny risikovurdering ved bytte av NSAID.

• Minste effektive dose bør benyttes i kortest mulig tid.
  
• Behovet for behandling bør revurderes jevnlig, særlig hos pasienter med varierende grad av symptomer.
  
• NSAIDs skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig hjertesvikt.
  
• NSAID bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har hatt hypertensjon og/eller hjertesvikt.
  

• Koksiber skal ikke brukes hos pasienter med hjertesvikt, kjent iskemisk hjertesykdom, perifer arteriell sykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom.
• Tillegg av protonpumpehemmer bør vurderes til brukere av ikke-selektive NSAIDs eller koksiber og er spesielt viktig hos risikopasienter mht. gastrointestinale blødninger.
• Samtidig behandling med acetylsalisylsyre (ASA) gir økt risiko for gastrointestinal blødning og krever særlig varsomhet. Tillegg av protonpumpehemmer anbefales. Ved stor risiko bør dosering skje to ganger daglig.

Utredning
EMEA (Den europeiske legemiddelmyndigheten) hadde i 2005 en gjennomgang av koksiber (selektive cox-2-hemmere) og risiko for kardiovaskulære hendelser. EMEA konkluderte her med en økt risiko for kardiovaskulære bivirkninger ved bruk av koksiber (1). På bakgrunn av denne gjennomgangen ble det bestemt at det også var ønskelig å se på sikkerhet ved bruk av ikke-selektive NSAIDs. Hovedutredningen til EMEA ble publisert i 2006 (2), mens en egen utredning for piroksikam ble publisert i 2007 (4). Denne RELIS-utredningen tar utgangspunkt i EMEAs gjennomgang samt oppdaterte litteratursøk i PubMed og Embase når det gjelder sikkerhet med hensyn til kardiovaskulære- og gastrointestinale bivirkninger, med hovedfokus på behandlingsråd.

Behandling med NSAIDs ved økt kardiovaskulær risiko EMEA (Den europeiske legemiddelmyndigheten) hadde i 2006 en større gjennomgang av tromboserisiko for legemiddelgruppen ikke-selektive NSAIDs. Den vitenskapelige gjennomgangen ble utført av CHMP (EUs vitenskapelige komité for legemidler til mennesker). Konklusjonene av gjennomgangen var: Diklofenak (150 mg/dag) kan være assosiert med en økning i risiko for arterielle trombotiske hendelser (f. eks. hjerneslag, hjerteinfarkt), og denne er sammenlignbar med trombotisk risiko ved bruk av etorikoksib (60 el. 90 mg/dag). Kliniske studier viser at høydose ibuprofen (2400 mg/dag) kan være assosiert med en økning i trombotiske hendelser (f.eks. hjerteinfarkt, hjerneslag). Imidlertid tyder epidemiologiske studier på at lavdose ibuprofen (1200 mg/dag) ikke er assosiert med økt risiko for hjerteinfarkt. Kliniske studier og epidemiologiske data tyder på at naproksen (1000 mg/dag) kan være assosiert med en lavere risiko for arterielle trombotiske hendelser enn COX-2-hemmere, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Dataene støtter derimot ikke en kardioprotektiv effekt av naproksen. For alle andre NSAIDs er det for lite klinisk datamateriale til å konkludere på trombotisk risiko (2).

På bakgrunn av gjennomgangen til CHMP/EMEA har Legemiddelverket kommet med følgende råd til helsepersonell om bruk av NSAIDs (3): -Minste effektive dose bør benyttes i kortest mulig tid. -Behovet for behandling bør revurderes jevnlig, særlig hos pasienter med varierende grad av symptomer. -Forskrivning av ikke-selektive NSAIDs og koksiber bør baseres på legemidlets totale sikkerhetsprofil og en vurdering av den enkelte pasients sykdom og risikofaktorer, særlig relatert til risiko for gastrointestinale, kardiovaskulære og renale bivirkninger. -Leger bør ikke bytte mellom NSAIDs uten å vurdere den totale sikkerhetsprofilen ved legemidlene og pasientens risikofaktorer nøye. -Samtidig behandling med acetylsalisylsyre (ASA), som impliserer kardiovaskulær sykdom og samtidig gir en økt risiko for gastrointestinal blødning, krever særlig varsomhet. Tillegg av gastroprotektiv behandling (H2-reseptorantagonister, protonpumpehemmere, prostaglandinanaloger el.l.) bør da vurderes.

I tillegg fremhever SLV noen generelle behandlingsretningslinjer mht. kardiovaskulær risiko: -NSAIDs skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig hjertesvikt. -NSAID bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har hatt hypertensjon og/eller hjertesvikt, da væskeretensjon og ødemer har vært rapportert under behandling med NSAIDs. -Koksiber skal ikke brukes hos pasienter med hjertesvikt, kjent iskemisk hjertesykdom, perifer arteriell sykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom. Koksiber bør brukes med forsiktighet hos pasienter med signifikante risikofaktorer for kardiovaskulære hendelser (3).

Behandling med NSAIDs ved økt gastrointestinal risiko I samme skriv (3) understreker SLV at NSAIDs ikke skal brukes hos pasienter som tidligere har hatt gastrointestinal blødning eller perforasjoner ved bruk av NSAIDs, og pasienter med tidligere eller nåværende tilbakevendende peptiske sår eller blødninger. NSAIDs bør brukes med forsiktighet hos pasienter med risiko for gastrointestinale blødninger, f.eks. eldre, pasienter som samtidig får behandling med andre legemidler som øker risikoen for sår og blødning, slik som orale kortikosteroider, warfarin, klopidogrel eller ASA. Koksiber bør ikke brukes hos pasienter med aktive peptiske sår eller gastrointestinal blødning, og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med risiko for gastrointestinal blødning eller perforasjon, samt hos pasienter som samtidig behandles med legemidler som kan øke risikoen for sår og blødninger (3).

Piroksikam
EMEA hadde i 2007 en egen gjennomgang av piroksikam på bakgrunn av mistanken om at legemidlet har en mer ugunstig bivirkningsprofil enn andre når det gjelder gastrointestinale bivirkninger og hudreaksjoner (4). Rapporten fra CHMP (EUs vitenskapelige komité for legemidler til mennesker) er, såvidt vi kan forstå, unntatt offentlighet og EMEA gjengir ikke grunnlaget for de nye behandlingsretningslinjene som anbefales. EMEA konkluderer med at nytte-risikoforholdet fortsatt ansees positivt forutsatt at bruken begrenses slik: Piroksikam skal ikke lenger brukes til behandling av kortvarige (akutte) smerte- og inflammasjonstilstander. Piroksikam bør begrenses til andrevalgsmedikament ved reumatoid artritt, osteoartritt eller Bekhterevs sykdom, og bør bare forskrives av leger med god erfaring i de nevnte sykdommene. Maks dose bør ikke overstige 20 mg/dag. Dersom piroksikam velges, bør virkning/bivirkninger evalueres etter 14 dagers behandling, og bør reevalueres jevnlig. Ved bruk av piroksikam bør tillegg av gastroprotektiv behandling vurderes som f.eks. protonpumpehemmer eller misoprostol. Det bør ikke forskrives til pasienter med økt risiko for bivirkninger som f.eks. tidligere gastrointestinal blødning eller pasienter som har fått hudbivirkninger av andre medikamenter. Piroksikam bør ikke forskrives sammen med andre NSAIDs eller antikogulantia. Statens legemiddelverk anbefaler samme retningslinjer som EMEA har foreslått (5).

Bruk av protonpumpehemmer for å forebygge gastrointestinale bivirkninger Insitutt for rationell farmakoterapi (IRF) i Danmark har sett på om protonpumpehemmer kan forebygge NSAIDs-utløst magesår (6). IRF konkluderer med at dokumentasjonen nå er entydig på at protonpumpehemmere forebygger blødende ulcus under NSAID/koksib-behandling. Tillegg av protonpumpehemmer er mer effektivt, bedre dokumentert samt billigere enn tillegg av misoprostol til risikopasienter. Normalt vil dosering en gang daglig med omeprazol 20 mg eller lansoprazol 30 mg være tilstrekkelig for å redusere dyspepsiplager og/eller forebygge ulcuskomplikasjoner. Hos pasienter med tidligere ulcus eller pasienter som har spesielt høy risiko for blødende ulcus anbefaler IRF dosering av protonpumpehemmer to ganger daglig (f.eks. omeprazol 20 mgx2 eller lansoprazol 30 mgx2) hvis NSAID-behandling er nødvendig. Det bemerkes at bruken av NSAIDs fortsatt bør begrenses da en rekke alvorlige bivirkninger ikke påvirkes av protonpumpebehandling, herunder nedre gastrointestinal blødning, nyresvikt, hjertesvikt, hypertensjon og iskemisk hjertesykdom.

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), er en uavhengig organisasjon i Storbritannia som lager nasjonale behandlingsretningslinjer. NICE har i februar 2008 kommet med nye behandlingsretningslinjer for osteoartritt (7). Her gis anbefalinger om valg av NSAID samt råd om bruk av protonpumpehemmer for å forebygge NSAIDs-utløste gastrointestinale bvirikninger. Uavhengig av hvilket NSAID som forskrives anbefaler NICE tillegg av protonpumpehemmer (billigste type).

I en oversiktsartikkel fra 2008, anbefaler Laine et al. tillegg av protonpumpehemmer eller misoprostol til pasienter med økt risiko for gastrointestinale bivirkninger (8). Dette gjelder også pasienter med økt kardiovaskulær risiko som bruker acetylsalisylsyre sammen med et NSAID. Kombinasjonen øker risikoen for GI-blødning og nødvendiggjør tillegg av protonpumpehemmer. I tillegg bemerkes det at enkelte ikke-selektive NSAIDs (f.eks. ibuprofen) kan senke acetylsalisylsyres platehemmende effekt.

Behandlingsalternativer NICE har i sine guidelines for osteoartritt anbefalt paracetamol eller lokalbehandling (gel) med NSAID fremfor orale NSAIDs. Når orale NSAIDs er nødvendig, bør laveste effektive dose brukes i kortest mulig tid (7). Laine et al. anbefaler også paracetamol som førstevalg ved osteoartritt ved milde til moderate smerter (8).

Når det gjelder risiko for gastrointestinale og kardiovaskulære bivirkninger av paracetamol antyder observasjonsstudier at høye doser (>2.6 g/d) paracetamol kan være assosiert med en liten økning i risiko for gastrointestinale hendelser (8). Få data er tilgjengelig om potensielle kardiovaskulære effekter ved paracetamolbruk, men en stor observasjonsstudie foreslår at paracetamolbruk >22dager/måned kan gi en økning i antall kardiovaskulære hendelser (tilsvarende økning som ses ved bruk av NSAIDs) (9).

1. EMEA. European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. London, 27. Juni http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/20776605en.pdf
2. EMEA. Opinion of the committee for medicinal products for human use pursuant to article 5(3) of regulation (EC) No 726/2004, for nonselective non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). London 18. Okt 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opiniongen/nsaids.pdf
3. Statens legemiddelverk. Betennelsesdempende midler og mulig risiko for hjerte- og karbivirkninger. www.legemiddelverket.no (20.10.2007).
4. EMEA. European Medicines Agency recommends restricted use for piroxicam. London, 25 Juni 2007. Doc.Ref. EMEA/265144/2007 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/26514407en.pdf
5. Statens legemiddelverk. Piroksikam-bruken skal begrenses på grunn av bivirkninger. www.legemiddelverket.no (20.10.2007).
6. Institut for rationell farmakoterapi (Danmark). Protonpumpehæmmer forebygger NSAID-utløst maveblødning. http://www.irf.dk (22. august 2008).
7. Update on the prescribing of NSAIDs. MeReC Monthly No. 2 May 2008. http://www.npc.co.uk/MeReC_Monthly/merec_monthly_no2_web.pdf
8. Laine L, White AB et al. COX-2 Selective inhibitors in the treatment of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2008 (in press).
9. Chan AT, Manson JE et a. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk for cardiovascular events. Circulation 2006; 113: 1578-1587.